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Definizione
La malattia da reflusso gastroesofageo (GERD, Gastroesophageal Reflux Disease) è una patologia causata dalla retropulsione di contenuto gastrico nella porzione inferiore dell'esofago. È caratterizzata da un quadro clinico complesso che può o meno comprendere lesioni a carico della mucosa esofagea.
Il reflusso gastroesofageo, che rappresenta il determinante patogenetico della GERD, può manifestarsi occasionalmente anche negli individui sani. In genere, in condizioni fisiologiche, il reflusso è causato da un rilassamento transitorio del LES.
Le strutture che durante la deglutizione ostacolano il rigurgito di materiale gastrico in esofago sono:
In particolare, lo sfintere esofageo inferiore (LES, Lower Esophageal Sphincter) rappresenta un elemento chiave nella regolazione del reflusso gastroesofageo.
In condizioni normali, il passaggio del bolo alimentare nello stomaco è favorito da una momentanea riduzione della tensione del LES che ne provoca l'apertura. Il successivo ristabilirsi della pressione del LES ne induce la chiusura impedendo il reflusso di materiale gastrico in esofago. Il reflusso si verifica proprio quando il normale gradiente di pressione tra LES e stomaco viene alterato.
La GERD è considerata una patologia multiforme indotta da diversi meccanismi patogenetici e comprendente un ampio spettro di manifestazioni cliniche e alterazioni morfologiche secondarie al reflusso.
La malattia colpisce prevalentemente le donne e sembra diventare più frequente con l'aumentare dell'età: tra 55 e 64 anni(1). L'incidenza della malattia è stimata intorno al 3% mentre un terzo della popolazione presenta sintomi da reflusso (non patologico).
Nonostante
si tratti di una malattia cronica molto diffusa, le
valutazioni di prevalenza e incidenza si basano più su stime
che su dati oggettivi: la malattia è, infatti, caratterizzata
da un quadro clinico piuttosto eterogeneo e solo i pazienti
affetti dai sintomi più severi si rivolgono al medico per
un consulto.
Questi dati variano molto anche a seconda che si riferiscano
a casi di GERD con o senza esofagite: i sintomi della
malattia si possono, infatti, manifestare associati o meno
a lesioni flogistico erosive della mucosa esofagea.
La
variabilità clinica della GERD viene rappresentata
attraverso il concetto dell'iceberg(2). elaborato
da Kitchen e Castell nel 1991. Secondo questa rappresentazione
schematica la maggior parte (60-70%) dei soggetti affetti
da GERD costituisce la porzione sommersa dell'iceberg: si
tratta di individui che soffrono di sintomi sporadici, non
presentano danno alla mucosa esofagea, non intraprendono nessun
tipo di terapia o ricorrono all'automedicazione.
La porzione centrale dell'iceberg è costituita da pazienti
(dal 25 al 40%) che accusano sintomi frequenti senza complicazioni
e che possono richiedere cure mediche. La punta dell'iceberg
è, infine, costituita da un piccolo gruppo di pazienti (<10%)
con sintomi cronici, spesso associati a significative complicazioni,
che possono richiedere l'ospedalizzazione.
(1) Gallup Survey, 1989.
(2) Kitchin LI, Castell, 1991. Rationale and efficacy of conservative
theraphy for gastroesophageal reflux disease. Arch Intern
Med. 151: 448-454
Eziopatogenesi
Il reflusso gastroesofageo è un fenomeno che può essere sia fisiologico sia patologico.
In condizioni fisiologiche, si verifica quando viene meno il gradiente di pressione normalmente esistente tra LES e stomaco; gradiente che, a riposo, varia da 10 a 30 mmHg.
Nei soggetti sani si possono verificare da uno a quattro episodi post-prandiali di reflusso per ora: si tratta di fenomeni asintomatici di breve durata.
Quando frequenza e severità degli episodi di reflusso aumentano, determinando l'insorgenza di sintomi o lesioni alla mucosa esofagea, la condizione fisiologica diventa cronica ed evolve in GERD.
La GERD è caratterizzata da una multifattorialità eziopatogenetica il cui evento centrale è rappresentato dal contatto prolungato della mucosa esofagea con le sostanze acide e corrosive (HCl, pepsina, acidi biliari, tripsina e lisolecitina) contenute nel materiale refluito in esofago dallo stomaco.
In conseguenza del reflusso la mucosa esofagea viene a contatto con il contenuto gastrico e questa esposizione, specie se prolungata, può rendere inefficaci i meccanismi di difesa epiteliale dell'esofago determinando l'insorgenza di lesioni a carico della mucosa.
La GERD si manifesta, con un'ampia variabilità clinica ed evolutiva, per effetto di uno sbilanciamento tra fattori aggressivi (frequenza e durata del reflusso, acidità del reflusso) e fattori difensivi (barriera anireflusso, clearance esofagea e resistenza tissutale intrinseca).
Fattori difensivi
I fattori difensivi che intervengono nel contrastare l'insorgenza della GERD sono:
Fattori aggressivi
I fattori aggressivi che intervengono nella patogenesi della GERD sono rappresentati principalmente dalle diverse componenti del refluito gastrico e duodenale: HCl, pepsina, acidi biliari e tripsina.
Acido cloridrico e pepsina in particolare, sono in grado di determinare lesioni alla mucosa gastrica. L'entità del danno arrecato dipende dal pH del refluito, dalla frequenza degli episodi di reflusso e dalla durata dell'esposizione acida dell'esofago(1).
Nel refluito possono occasionalmente essere presenti sostanze provenienti dal duodeno (bile ed enzimi pancreatici).
Possono essere considerati come fattori aggressivi anche quei meccanismi che, direttamente o indirettamente, determinano il reflusso o ne aggravano i sintomi.
Tra questi vi sono, ad esempio:
(1) Vaezi MF, Singh S, Richter SE, 1995. Role of acid and duodenogastric reflux in esophageal injury: a review of animal and human studies. Gastroenterology. 108: 1897-1907.
Ruolo dell'Helicobacter pylori
L'Helicobacter pylori è un batterio flagellato gram-negativo che svolge un ruolo importante nell'eziologia di numerose affezioni gastriche e duodenali. È capace di penetrare la barriera mucosa dello stomaco localizzandosi a livello delle fossette gastriche e producendo un enzima (ureasi) in grado di svolgere azione neutralizzante l'acidità dello stomaco e di produrre sostanze che indeboliscono la mucosa gastrica rendendola più vulnerabile all'azione lesiva di acido e pepsina. La sua presenza, in combinazione con secrezione acida, danneggia i tessuti di stomaco e duodeno, provocando infiammazioni croniche e ulcere.
Circa il 30-40% della popolazione mondiale risulta positivo all'H. pylori e si ritiene che l'infezione da H. pylori sia la causa principale delle ulcere gastriche e duodenali. In particolare, l'H. pylori causa:
Numerosi
studi clinici dimostrano la presenza di H. pylori in
corrispondenza di svariate affezioni del tratto gastrointestinale
superiore:
| condizione | percentuale di pazienti positivi all'H. pylori |
| gastrite cronica | 80% |
| dispesia cronica | 50-70% |
| ulcera gastrica | >70% |
| ulcera duodenale | >90% |
| ulcera ricorrente | 100% |
(1) Marshall BJ, Warren JR, 1984. Unidentified curved bacilli in the stomach of patiens with gastritis and peptic ulceration. The Lancet. 1: 1311-1315
Infezione da H. pylori e GERD
Benché il ruolo dell'infezione da H. pylori nella patogenesi della GERD non sia ancora del tutto chiaro, non sembra esistere una relazione di causalità tra infezione da H. pylori e incidenza della GERD. Al contrario, esistono evidenze sperimentali che suggeriscono un ruolo "protettivo" dell'H. pylori.
Dati epidemiologici(1) mostrano che i pazienti con GERD hanno la stessa incidenza di infezione da H. pylori rispetto al controllo. Analogamente, dati raccolti negli ultimi decenni sembrano suggerire l'esistenza di una correlazione inversa tra infezione da H. pylori e GERD: si è, infatti, osservato un decremento spontaneo nell'infezione H. pylori e, contemporaneamente, un aumento nella diffusione della GERD.
Studi condotti sul ruolo dell'infezione da H. pylori nell'insorgere dell'esofagite hanno evidenziato una minore prevalenza dell'infezione da H. pylori in pazienti affetti da esofagite rispetto al controllo. Mentre in altri che analizzavano i rapporti esistenti tra ulcera peptica e GERD l'insorgenza di esofagite da reflusso in pazienti affetti da ulcera duodenale in seguito all'eradicazione del batterio si è manifestata con una percentuale variabile dal 9 al 63% dei casi(2). La comparsa di esofagite dopo eradicazione del batterio potrebbe derivare dal ripristino di secrezione acida fisiologica.
Se la colonizzazione dell'H.pylori protegge dalla GERD, la sua eradicazione potrebbe aggravare la situazione patologica. In particolare, si è visto che in seguito a trattamento con omeprazolo, un PPI che modifica l'habitat del batterio, l'H. pylori può migrare dall'antro al corpo dello stomaco accelerando l'evoluzione della gastrite in lesione della mucosa gastrica(3). La presenza di gastrite cronica correlata a H. pylori nel corpo gastrico può determinare l'insorgenza di condizioni (atrofia gastrica e metaplasia intestinale) a rischio di trasformazione neoplastica
(1)
McNamara D, O'Morain C, 1999. Gastro-oesophageal reflux disease
and Helicobacter pylori: an intricate relation. Gut.
45(1): 13-17.
(2) Hua-Xiang H, Talley NJ, 1998. Helicobacter
pylori infection, reflux esophagitis and antrophic gastritis:
an unexplorated triangle. Am J Gatroenterol. 93: 394-400
(3) Kuipers et al, 1996. Antrophic gastritis and
Helicobacter pylori infection in patients with reflux
oesophagitis treated with omeprazole or fundoplication. N
Eng J Med. 334: 1018-1022.
Patologie associate
Le patologie esofagee
sono in genere caratterizzate da alterazioni nelle funzioni
proprie di questo organo. Dal punto di vista clinico, tipicamente
si manifestano con l'insorgenza di tre sintomi principali:
disfagia, rigurgito e dolore.
La malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) è una sindrome
cronica multifattoriale il cui determinante patogenetico
è rappresentato dal reflusso. I disturbi associati alla presenza
di reflusso gastroesofageo sono numerosi, soprattutto quando
questo si presenta con episodi ricorrenti. In conseguenza
al reflusso, si verifica una prolungata esposizione della
mucosa esofagea all'acido che può portare a sviluppare altre
patologie o ad aggravare la condizione patologica in atto.
Se gli episodi di reflusso sono sporadici, non provocano,
in genere, conseguenze significative. Se, invece, il contatto
tra mucosa esofagea e materiale acido refluito in esofago
è continuo, il reflusso gastroesofageo può irritare la mucosa
causando esofagite. Questa condizione può, a sua volta, evolvere
in ulcera e, nei casi più gravi, in stenosi esofagea.
Per quanto le complicanze del reflusso gastroesofageo varino
molto da un paziente all'altro, le più frequenti sono:
L'esofagite
peptica (o esofagite da reflusso) è un'infiammazione dell'esofago
causata dalla prolungata esposizione della mucosa esofagea
al contenuto acido gastrico refluito in esofago in conseguenza
del reflusso.
L'esofagite può provocare difficoltà nella deglutizione e
dare origine a perforazioni dell'esofago, emorragie e stenosi.
Il contatto tra esofago e materiale acido refluito dallo stomaco
può, infatti, sviluppare ulcere e produrre stimoli irritativi
che, a lungo andare, possono generare metaplasie dell'epitelio
che riveste l'esofago.
L'infiammazione cronica della porzione terminale dell'esofago
può predisporre a una rara complicanza denominata sindrome
di Mallory-Weiss e caratterizzata da ematemesi e disfagia
molto dolorosa. Si tratta di un disturbo piuttosto grave causato
dalla lacerazione della mucosa e della sottomucosa e dalla
perforazione dell'esofago nella sua porzione distale.
Diagnosi
e classificazione
La presenza di esofagite viene diagnosticata
strumentalmente attraverso l'esame endoscopico. L'endoscopia
permette anche di valutare la gravità delle lesioni presenti.
L'esofagite peptica viene, infatti, classificata a seconda
della gravità delle lesioni riscontrate. La classificazione
secondo Savary-Miller
riconosce esofagiti di cinque gradi:
Trattamento
Il trattamento dell'esofagite ha un
duplice scopo: eliminare la causa dell'infiammazione e curare
i sintomi.
La terapia dell'esofagite peptica è sostanzialmente analoga
a quella per il reflusso e può essere sia farmacologica che
chirurgica. Il trattamento chirurgico, indicato nei casi di
fallimento di quello farmacologico, interviene sui meccanismi
responsabili del reflusso.
La terapia farmacologica prevede una fase a breve termine
e una di mantenimento per evitare il rischio di recidive.
Nel trattamento a breve termine si usano farmaci che bloccano
il reflusso (alginati) o che riducono il potere lesivo del
refluito e il tempo di esposizione all'acido della mucosa
esofagea (procinetici, antiacidi, antisecretori, inibitori
della pompa protonica).
Le lesioni provocate dall'esofagite hanno un'alta probabilità
di ricaduta: circa nell'80% dei casi, alla sospensione del
trattamento a breve termine si manifestano recidive.
Per questo è necessario seguire una terapia di mantenimento,
basata sostanzialmente sugli stessi farmaci impiegati in quella
a breve termine (procinetici, H2 antagonisti, inibitori della
pompa protonica)(1).
In casi di esofagiti particolarmente gravi si può intervenire
con la parziale asportazione della porzione di esofago infiammata.
(1) Vigneri S et al, 1995. A comparison
of five maintenance therapies for reflux esophagitis. N Engl
J Med; 333:1106-1110.
L'Esofago
di Barrett (EB) rappresenta probabilmente la più importante
complicanza della malattia da reflusso gastroesofageo (GERD).
Numerosi dati clinici mostrano l'esistenza di una relazione
causale tra l'insorgenza di EB e la presenza di reflusso gastroesofageo
cronico(1).
L'EB è una condizione patologica caratterizzata dalla sostituzione
localizzata dell'epitelio squamoso stratificato dell'esofago
con un epitelio colonnare cilindrico. In genere questa
sostituzione, che si verifica a livello della porzione distale
dell'esofago, avviene nei primi 3 cm al di sopra dello sfintere
esofageo inferiore (LES). A seconda dell'ampiezza di epitelio
esofageo interessato dalla sostituzione, si distinguono due
diverse condizioni: quando la sostituzione riguarda solo un
piccolo tratto (inferiore ai 3 cm) si parla di Short Barrett
(SB).
L'EB è presente in circa il 12% dei pazienti con reflusso
cronico, mentre il SB nel 18%(2).
La causa principale dell'EB è la presenza di reflusso cronico
che provoca un'esposizione continuata della mucosa esofagea
al materiale gastrico refluito in esofago. Questo contatto
tra mucosa e acido induce la progressiva sostituzione delle
cellule epiteliali e porta allo sviluppo di un epitelio colonnare,
simile a quello dell'intestino, che risulta più resistente
all'acido. La sostituzione avviene per progressiva risalita
dell'epitelio colonnare dalla giunzione esofago gastrica.
L'EB può o meno essere associato alla presenza di ulcera ed
è una condizione predisponente all'adenocarcinoma dell'esofago
(2-5% dei casi).
(1)Giuli R, 1992. The story of a modern desease.
Dis of Esophagus; 5:5-12.
(2)Navaratnam RM, Winslet MC, 1998. Barrett's oesophagus.
Prostgrad Med J; 74:653-657.
Sintomi
I sintomi dell'Esofago di Barrett (EB)
sono gli stessi tipici della GERD: rigurgito e pirosi.
Spesso, però, l'EB può presentarsi in maniera asintomatica:
circa il 25% dei pazienti con diagnosi di EB non presenta
alcun sintomo associato al reflusso(1).
La sostituzione del normale epitelio pavimentoso esofageo
con epitelio colonnare cilindrico, simile a quello presente
nell'intestino e più resistente all'acido, può migliorare
la sintomatologia associata al reflusso.
La presenza di EB in pazienti affetti da GERD può quindi causare
sollievo nei sintomi avvertiti. In particolare, il dolore
tipicamente associato alla pirosi risulta spesso alleviato.
La presenza di EB è spesso associata a ulcera.
(2)Spechler SJ, 1989. Barrett's esophagus:
What's new and what to do. Am J Gastroenterol; 84:220-23.
Diagnosi
In genere l'Esofago di Barrett colpisce
di più gli uomini delle donne e la sua frequenza nella popolazione
aumenta con il passare dell'età: nella maggior parte dei casi,
la diagnosi viene fatta dopo i 60 anni.
Non è ancora chiaro se si tratti di una condizione congenita
o se sia invece sempre causata dalla presenza di reflusso
cronico e di esofagite. Studi recenti sembrano ipotizzare
un'origine genetica della malattia che, spesso, è presente
in più membri della stessa famiglia(1).
La diagnosi di Esofago di Barrett (EB) viene effettuata per
via istologica,
anche se una prima indicazione è fornita dall'esame endoscopico.
Dall'esame istologico si distinguono tre varianti di EB:
Trattamento
Il trattamento dell'Esofago di Barrett
è di tipo farmacologico, chirurgico ed endoscopico.
La terapia farmacologica dell'EB prevede l'utilizzo
di farmaci antireflusso: inibitori della pompa protonica (PPI)
in associazione con procinetici e alginati. In genere il trattamento
farmacologico riduce i sintomi da reflusso ma non è in grado
di far regredire in maniera significativa la sostituzione
epiteliale.
La terapia chirurgica prevede l'utilizzo delle stesse
tecniche impiegate per il trattamento del reflusso gastroesofageo.
L'intervento più largamente usato è la fundoplicatio di Nissen.
La terapia endoscopica consiste nella distruzione dell'epitelio
colonnare e serve a prevenire la sua eventuale trasformazione
in senso neoplastico e a ripristinare il normale epitelio
pavimentoso esofageo. Le principali tecniche utilizzate sono:
la laserterapia; la terapia fotodinamica e la coagulazione
multipolare.
Stenosi esofagea
La stenosi esofagea consiste
in un restringimento del lume esofageo, solitamente localizzato
a livello dell'esofago distale, all'altezza della giunzione
gastroesofagea.
Il quadro clinico è tipicamente caratterizzato da disfagia,
odinofagia
e ritenzione
di materiale alimentare che può causare dilatazione
dell'esofago.
Oltre a essere una complicanza indotta dall'esposizione acida
della mucosa esofagea, la stenosi può presentarsi anche come
condizione secondaria a un danno iatrogeno.
Si distinguono due condizioni:
Le prime si trattano con una terapia antireflusso, le seconde ricorrendo a dilatazioni endoscopiche, attuate secondo diverse tecniche dilatative (Eder-Puestow o Savary).
GERD e malattia respiratoria
Molti pazienti affetti
da malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) presentano sintomi
di tipo extraesofageo: nel 10-60% dei casi si manifestano
sintomi di tipo respiratorio.
Le principali manifestazioni respiratorie associate alla GERD
sono: