1.0 Epidemiologia e fattori di rischio

1.1 Epidemiologia descrittiva

Il carcinoma del grosso intestino rappresenta una delle principali cause di morbosità e mortalità neoplastica in tutti i Paesi occidentali e ad alto sviluppo tecnologico. In Italia si ammalano ogni anno di tumore maligno del colonretto dalle 20 alle 30 mila persone; circa la metà è destinata a morire a causa della malattia. Un’incidenza grezza, in Italia, è di 30-50 nuovi casi, per anno, per 100.000 abitanti; i tassi più alti si registrano nell’Italia centrosettentrionale, quelli più bassi nel meridione. La malattia colpisce uomini e donne con uguale frequenza, sebbene i tumori del retto mostrino una maggior prevalenza nel sesso maschile.

I tumori del grosso intestino presentano almeno tre caratteristiche, che nel loro insieme non si osservano in nessun altro tipo di neoplasia:

• fattori di rischio ambientali ben documentati;

• lesioni precancerose - gli adenomi - che sono i precursori biologici della maggior parte dei carcinomi;

• una sicura base genetica, almeno in una parte di questi tumori.

1.2 Fattori ambientali di rischio

I fattori ambientali che si associano a un aumentato rischio di cancro colorettale sono prevalentemente di natura alimentare. Tra questi, i più documentati da studi caso-controllo sono:

• il consumo di grassi animali (burro, latte, latticini e uova); l’ingestione di carne (specie di manzo);

• una dieta ipercalorica.

Più controverso è il ruolo di altri fattori, quali il consumo di bevande alcoliche e di carboidrati raffinati. Un’alimentazione ricca di frutta e vegetali in genere sembra invece svolgere un ruolo protettivo, sia per il contenuto in fibra non assorbibile, sia per l’abbondanza di fattori vitaminici. Tra i fattori non legati all’alimentazione, molto controverso è il ruolo del fumo di tabacco, mentre sembra esserci un certo accordo sul fatto che l’attività fisica - moderata o intensa - svolga un ruolo protettivo. Non vi è alcun dato consistente sull’eventuale associazione con particolari attività lavorative.

Il medico di medicina generale si trova nella posizione ideale per suggerire al paziente i cambiamenti alimentari opportuni e per ricercare la presenza di obesità, al fine di consigliare la riduzione del peso corporeo anche attraverso l’aumento dell’attività fisica.

Sebbene il gruppo dei fattori di rischio sembri abbastanza fitto, occorre tuttavia sottolineare che si tratta sempre di rischi piuttosto bassi, e lo stesso vale per i fattori protettivi. In altre parole il rischio legato ai vari fattori alimentari, anche se significativo dal punto di vista statistico, non può certo paragonarsi, nelle sue implicazioni pratiche, al rapporto esistente fra fumo e cancro del polmone, o fra virus epatici e carcinoma epatico.

1.3 Polipi colorettali e altri fattori di rischio

Vi è ormai completo accordo - fra clinici e patologi - nel ritenere che la gran maggioranza dei carcinomi colorettali si sviluppi a partire da lesioni inizialmente benigne, i polipi adenomatosi. La sequenza adenoma-carcinoma è stata in principio suggerita da dati morfologici, poi consolidata da dati clinici ed epidemiologici, e ultimamente confermata anche da osservazioni biomolecolari. Ciò tuttavia non esclude che una parte (si ritiene ridotta) di tumori colorettali possa anche svilupparsi ex novo, cioè senza essere preceduta da adenomi. L’importanza della sequenza adenoma-carcinoma è intuitiva: essendo i polipi facilmente asportabili per via endoscopica, è teoricamente possibile interrompere tale sequenza - e quindi prevenire lo sviluppo di un tumore maligno - attraverso periodici controlli endoscopici dei soggetti a rischio.

Gli adenomi colorettali sono molto frequenti nella popolazione generale, e non è noto quali e quanti di questi adenomi siano destinati a evolvere verso lesioni maligne (non è noto il tempo richiesto per tale trasformazione). Si ritiene tuttavia che il rischio di evoluzione verso una forma cancerosa sia dipendente:

• dall’istotipo (rischio maggiore per i polipi villosi);

• dalle dimensioni del polipo (sono più soggetti alla trasformazione maligna i polipi di diametro superiore a I cm);

• dal numero di polipi (rischio maggiore per i polipi multipli);

• dal grado di displasia.

Un ultimo indicatore di rischio, sia per gli adenomi sia per i carcinomi colorettali, è rappresentato dal l’invecchiamento. Sebbene tale fattore sia ovviamente di per sé poco influenzabile, va tenuto presente nel definire le categorie a rischio da sottoporre ad accertamenti endoscopici.

2.0 Fattori familiari ed ereditari

Almeno due tipi di tumore colorettale hanno un’origine sicuramente genetica, di tipo autosomico dominante: la poliposi familiare (o adenomatosis coli, FAP, usando l’acronimo anglosassone) e il cancro colorettale ereditario non su poliposi (sindrome di Lynch, o HNPCC, sempre dall’inglese).

2.1 Poliposi familiare

La diagnosi di FAP è relativamente semplice: l’intero grosso intestino presenta numerose formazioni polipose (di regola non meno di 100), e in molti casi è letteralmente "tappezzato" da migliaia di polipi di varie dimensioni. Più difficile è interpretare quei casi, per altro rari, in cui si osservano dai 50 ai 100 polipi. Il tratto fenotipico (per l’appunto, la poliposi colorettale) non è presente alla nascita, ma si manifesta solitamente fra i 10 ed i 15 anni (pur con varie eccezioni). Vista la natura genetica della malattia, i familiari di primo grado dei paziente affetto sono tutti a elevatissimo rischio (dell’ordine del 50% di poter contrarre o di aver già contratto la malattia, e vanno pertanto sottoposti a controlli endoscopici, iniziando all’età di 12-16 anni. Posta la diagnosi di FAP (su base endoscopica e con conferma istologica), il trattamento di scelta è quello chirurgico (colectomia totale con anastomosi ileorettale o proctocolectomia totale con anastomosi ileoanale con pouch), che va di solito eseguito fra i 18 ed i 22 anni.

Se non trattata, la poliposi familiare evolve verso lo sviluppo di un cancro colorettale praticamente nel 100% dei casi. I disturbi per questi pazienti, tuttavia, non si limitano al colonretto: esistono infatti numerose "manifestazioni extracoliche" che vanno ricercate e sorvegliate nel tempo. Fra queste, le più importanti sono:

• adenomi in altri tratti del canale alimentare (particolarmente pericolosi quelli del duodeno, che possono evolvere in carcinomi altamente maligni);

• tumori desmoidi (un tipo di fibroma che insorge spesso in questi pazienti nel mesentere intestinale, nel retroperitoneo o sulle cicatrici degli interventi chirurgici, e che spesso tende a infiltrare le strutture vicine, pur non dando metastasi);

• caratteristiche "macchie" di iperpigmentazione retinica, facilmente visibili all’esame del fondo dell’occhio e di natura sostanzialmente benigna;

• osteomi del cranio e della mandibola;

• alterazioni dentarie di vario tipo.

In presenza di numerose manifestazioni extracoliche (specie osteomi) molti autori preferiscono definire la malattia come sindrome di Gardner. Infine, i pazienti trattati con anastomosi ileorettale sono a rischio di polipi (e di carcinoma) del retto residuo, e vanno pertanto sottoposti a regolari controlli endoscopici.

2.2 Cancro colorettale ereditario

La diagnosi di HNPCC è complessa perché mancano le caratteristiche fenotipiche che permettano di distinguere tali neoplasie dai più comuni carcinomi sporadici. In generale, la HNPCC va sospettata in presenza dei seguenti fattori:

• cancro colorettale in più di una generazione, senza apparente salto di gene razione;

• insorgenza del tumore (in uno o più familiari) prima dei 50 anni di età;

• prevalente localizzazione del tumore nel colon destro (ceco, ascendente, traverso e flessure) e tendenza allo sviluppo di più di un tumore colorettale;

• frequente associazione (nello stesso paziente o in altri membri della famiglia) di carcinomi dell’endometrio, dello stomaco e dell’apparato urogenitale (specie uretere).

In molte famiglie, tuttavia, l’espressione clinica della malattia può essere incompleta, e in questo caso la diagnosi potrà solo essere sospettata; tali famiglie vanno attentamente seguite nel tempo, al fine di verificare l’eventuale comparsa di un quadro clinico più orientativo verso una forma di HNPCC. La terapia del cancro colorettale ereditario (e delle forme sospette) è chirurgica.

2.3 Identificazione e sorveglianza dei pazienti FAP o HNPCC

Sia per la poliposi familiare sia per la sindrome di Lynch sono stati di recente individuati vari geni responsabili, quando mutati, della malattia. La ricerca di queste mutazioni (possibile anche in Italia, in numerosi laboratori altamente specializzati) è di grande importanza pratica, quando possibile, in tutti i casi di HNPCC e in una parte dei casi sospetti. Se infatti viene documentata una mutazione in un determinato nucleo familiare, sarà possibile ricercare la stessa anomalia nei familiari a rischio di cancro; coloro che risulteranno positivi saranno ovviamente sorvegliati nel tempo con particolare attenzione, poiché il rischio di sviluppare un cancro del grosso intestino (o di altri organi bersaglio) è teoricamente del 100%. I familiari che risulteranno negativi saranno rassicurati, e non avranno bisogno di controlli endoscopici. È bene tuttavia sottolineare che tali test sono stati elaborati solo negli ultimi due anni, e che pertanto occorrerà tempo prima di poter valutare la loro reale rilevanza nella diagnosi (specie nel caso della HNPCC).

Per quanto concerne la FAP, i soggetti a rischio vanno individuati in base alla loro posizione nell’albero genealogico della famiglia (fratelli o figli di individui affetti), oppure in base ai sopramenzionati test biomolecolari. I soggetti a rischio dovrebbero eseguire un primo accertamento endoscopico fra i 12 e i 16 anni di età e quindi, in caso di negatività, ripetere tale accertamento ogni 2-3 anni fino ai 40-45 anni.

I soggetti a rischio di HNPCC saranno anch’essi individuati in base alla loro posizione nell’albero genealogico, oppure in base ai test biomolecolari (che, al momento attuale, permettono di riconoscere non più del 15-20% di tutte le famiglie con un quadro clinico di HNPCC). Tali soggetti dovrebbero eseguire una prima colonscopia attorno ai 25 anni di età. Un intervallo ideale, più adeguato per un’attenta sorveglianza, potrebbe essere quello di 2-3 anni, possibilmente per tutta la durata della vita. Altri accertamenti, sempre a partire dai 25-30 anni, saranno rivolti alla diagnosi precoce dei tipi di tumore che caratterizzano la sindrome (endometrio, stomaco e apparato urinario in particolare).

2.4 Familiarità neoplastica

Oltre alle sindromi ereditarie, una più o meno spiccata familiarità neoplastica per tumori colorettali è presente in circa il 10% dei pazienti con tumori del grosso intestino. Detto in termini diversi, i familiari di primo grado di pazienti con carcinoma colorettale presentano un rischio per questo tipo di tumore che è circa tre volte maggiore rispetto a quello di individui senza familiarità. Vi è un generale consenso, pertanto, nel suggerire un accertamento colonscopico - solitamente attorno ai 45-50 anni - a tutti i parenti di primo grado di pazienti che abbiano sviluppato tumori del grosso intestino apparentemente sporadici. Più controverso è se ripetere tali accertamenti a intervalli di tempo regolari, sottoponendo cosí il familiare a rischio a un intenso piano di sorveglianza.

Il medico di medicina generale, attraverso l’anamnesi individuale, a cui spesso è collegata la cura del nucleo familiare, opera in una realtà idonea a riconoscere la FAP, la sindrome di Lynch e la generica familiarità neoplastica specifica per la sede. Egli può pertanto consigliare a ognuna delle tre categorie l’iter diagnostico, terapeutico e di sorveglianza più appropriato per la corretta gestione di questi pazienti e dei loro familiari a rischio.

2.5 Screening del carcinoma colorettale

Al di fuori dei suddetti gruppi a rischio, metodi efficaci di screening del cancro colorettale includono la ricerca del sangue occulto e l’endoscopia. Non ci sono evidenze che consentano di affermare quali di questi due metodi sia più efficace, e non esistono attualmente i presupposti per adottare, al di fuori di studi clinici controllati, un programma di screening sulla popolazione generale.

3.0 Anatomia patologica dei tumori del colonretto

Le neoplasie del grosso intestino prevalenti sono di natura epiteliale, e secondo il loro comportamento biologico, benigno o maligno, sono chiamate rispettivamente adenomi o carcinomi. Questi tumori rappresentano un interessante modello di cancerogenesi, in quanto le fasi principali della loro storia naturale sono abbastanza note, con un chiaro passaggio dalle forme benigne a quelle maligne.

3.1 Gli adenomi (o polipi)

Possono presentare una diversa morfologia, secondo la presenza o meno di un peduncolo (peduncolati o sessili) e la loro architettura generale; la mucosa, infatti, può essere costituita da ghiandole allungate, tubuliformi, oppure può sollevarsi in sottili proiezioni digitiformi, dando luogo nel primo caso agli adenomi tubulari e, nel secondo, agli adenomi villosi. Se i due tipi di struttura coesistono, l’adenoma viene chiamato tubulare quando ha un aspetto tubuliforme per almeno i suoi tre quarti, villoso se più della metà ha un’architettura villosa, e tubulovilloso quando l’aspetto villoso ne rappresenta una parte fra un quarto e la metà. Gli adenomi tubulari sono in genere peduncolati, mentre i villosi sono quasi sempre sessili. Gli adenomi sono tubulari nel 90-95% dei casi, villosi nell’uno per cento e misti nel 5-10%.

Gli adenomi tubulari

Insorgono in circa la metà dei casi nel sigmaretto, e nella metà dei casi come lesione unica; quando sono di piccole dimensioni sono sessili, ma crescendo (fino a un massimo di 2-3 cm) acquistano un sottile peduncolo connettivo-vascolare rivestito in genere da mucosa normale, sulla cui estremità è situata la "testa" della neoplasia; questa è costituita da una proliferazione di ghiandole ramificate in vario modo, con o senza produzione di muco.

Gli adenomi villosi

Sono localizzati soprattutto nel sigmaretto come lesioni sessili di ampie dimensioni (fino a circa 10 cm di diametro), facilmente sanguinanti.

3.2 Gli adenocarcinomi

I tumori maligni sono sempre adenocarcinomi. Sono distribuiti variamente lungo il decorso del grosso intestino, preferendo il colon sinistro in una percentuale di casi variabile fra il 50 ed il 70%, secondo le casistiche e le zone geografiche; recentemente viene riportato un aumento delle localizzazioni nel colon destro, fino al 25% del totale dei casi. Macroscopicamente il loro aspetto varia secondo la sede, essendo a destra vegetanti, mentre a sinistra formano una placca ulcerata, che può interessare ad anello l’intera circonferenza dell’intestino, provocando una stenosi.

L’adenocarcinoma del colon insorge all’interno degli adenomi, in particolare di quelli villosi con diametro superiore ai 4 cm; negli adenomi tubulari o tubulovillosi la trasformazione maligna ha luogo, in genere, nelle aree con architettura villosa. Il passaggio dalla neoplasia benigna a quella maligna segue le classiche fasi morfologiche della progressione tumorale: displasia di vario grado (lieve, media, grave), carcinoma in situ, carcinoma infiltrante; l’infiltrazione, a sua volta, interessa direttamente la parete intestinale negli adenomi sessili, mentre in quelli peduncolati coinvolge dapprima il peduncolo.

La trasformazione adenoma-carcinoma è secondaria a una serie di modificazioni del genoma della popolazione neoplastica, alcune delle quali sono ormai note, come mutazioni del gene apc (adenomatous polyposis coli) e del gene ras, ipometilazione del DNA, perdita allelica nel cromosoma 18q (DM deleted in colon cancer) e nel cromosoma 17p (gene p53).

3.3 Fattori di indicazione prognostica

Come per le altre neoplasie più comuni, anche per il colonretto sono stati ricercati parametri biologici in grado di fornire indicazioni prognostiche. Questi studi, tuttavia, sebbene interessanti ai fini di una caratterizzazione biologica, raramente hanno fornito risultati applicabili alla pratica clinica. Il motivo va principalmente ricercato nella stretta dipendenza della prognosi di questi pazienti dalla stadiazione al momento della diagnosi. In altre parole, i vari parametri studiati solitamente si mostravano legati alla sopravvivenza in analisi univariata, ma tale correlazione veniva per lo più persa quando, in analisi multivariata, s’introduceva anche la variabile "stadio". Ne consegue che la ricerca di indicatori biologici andrebbe eseguita all’interno di ciascuna classe di Dukes o TNM (vedi paragrafo 4).

Dopo queste premesse, i principali risultati possono cosí riassumersi:

Ploidia

Due terzi dei carcinomi colorettali sono in genere aneuploidi e un terzo diploidi; i carcinomi aneuploidi sembrano avere una prognosi più grave, anche se non vi è consenso assoluto su tale dato.

Cinetica cellulare

Dagli studi finora condotti si è dedotto un significato prognostico della sola fase S (o S+G₂) citofluorimetrica, mentre contrariamente a quanto osservato in altri tumori (per esempio quello della mammella), non vi è una evidenza concreta di un rapporto tra cinetica cellulare (valutata con ³H-tirnidina, PCNA, bromodeossiuridina, Ki-67 e altri metodi) e prognosi, se non limitatamente a qualcuno degli stadi di Dukes.

Espressione di oncogenilantioncogeni

Le neoplasie colorettali possono esprimere vari oncogeni o geni soppressori (p53, K-ras, c-erbB-2, e-myc, nm23 e tanti altri); nessuno di questi nuovi parametri si è dimostrato di utilità clinica quale indicatore prognostico, sebbene sempre maggiore sia l’evidenza dell’associazione tra l’iperespressione di p53 e una prognosi più severa.

Miscellanea

Molti altri parametri sono stati studiati nei carcinomi colorettali (tipo di mucine, infiltrazione linfocitaria, pattern di crescita, citochine, densità di capillari, eccetera), e solo il fattore VIII (angiogenesi) si è rivelato di una qualche utilità sul piano clinico. È auspicabile che informazioni cliniche rilevanti possano essere fornite dagli studi attualmente in corso nell’ambito del progetto CNR-ACRO.

4.0 Classificazioni dei carcinomi del colonretto

La stadiazione del carcinoma colorettale, secondo il sistema TNM, è universalmente accettata per stimare la prognosi, definire la terapia più adatta e valutare i risultati. Consente una descrizione dell’estensione della malattia neoplastica in un dato momento, ricorrendo a tre parametri:

• l’estensione del tumore primario (fattore T);
•  
• l’estensione del coinvolgimento linfonodale (fattore N);
•  
• le metastasi a distanza (fattore M).

La combinazione dei tre elementi permette di assegnare il singolo tumore a uno stadio, che ha una prognosi e una terapia proprie.

La stadiazione clinica (cTNM) è impiegata per valutare l’estensione della malattia prima d’intraprendere qualsiasi terapia. La stadiazione chirurgica (sTNM) consente l’acquisizione di elementi aggiuntivi sull’estensione del processo neoplastico nei pazienti sottoposti alla resezione del colon o del retto. La stadiazione patologica (pTNM) consente infine precisazioni sul materiale patologico asportato nel corso dell’exeresi chirurgica, mentre la stadiazione autoptica (aTNM) fornisce informazioni post mortem.

4.1 Classificazione TNM-U1CC dei carcinomi del colonretto

T₁ Tumore che invade la sottomucosa

T₂ Tumore che invade la muscolare propria

T₃ Tumore che penetra nei tessuti pericolici e perirettali

T₄ Tumore che invade direttamente altri organi

N₀ Non metastasi nei linfonodi regionali

N₁ Metastasi in 1-3 linfonodi pericolici o perirettali

N₂ Metastasi in 4 o più linfonodi pericolici o perirettali

N₃ Metastasi in uno o più linfonodi lungo i tronchi vascolari

M₀ Assenza di metastasi a distanza

M₁ Metastasi a distanza

4.2 Suddivisione in stadi dei carcinomi del colonretto

Stadio I T_1-2 N₀ M₀ (Dukes A)

Stadio II T_3-4 N₀ M₀ (Dukes B)

Stadio III Ogni T - N_1-2-3 M₀ (Dukes C)

Stadio IV Ogni T - Ogni N - M₁ (Dukes D)

4.3 Classificazione secondo Dukes (modificata Astler-Coller)

Stadio A Infiltrazione limitata alla mucosa

Stadio B₁ Infiltrazione che si estende alla muscolare senza attraversarla - Linfonodi indenni

Stadio B₂ Infiltrazione che attraversa la muscolare - Linfonodi indenni

Stadio C₁ Come B₁, ma con metastasi linfonodali

Stadio C₂ Come B₂, ma con metastasi linfonodali

Stadio D Metastasi a distanza

5.0 Diagnostica

Gli accertamenti diagnostici devono essere guidati dalla valorizzazione dei segni e dei sintomi emergenti durante un’accurata visita clinica che comprenda anche l’esecuzione di un’esplorazione rettale digitale. Un’esplorazione rettale è un esame semplice che, pur limitandosi solo al tratto distale del retto, può consentire di svelare sino al 10-15% dei tumori del grosso intestino.

Considerata l’importanza della visita clinica, nella diagnostica del carcinoma colorettale deve essere valorizzato il ruolo dei medico di medicina generale. Il medico di famiglia può, meglio di ogni altro, conoscere lo stile di vita e i fattori di rischio dei propri pazienti; inoltre può svolgere un ruolo insostituibile nel fornire informazioni e consigli, riducendo cosí l’ansia e l’angoscia collegate con l’interpretazione soggettiva dei sintomi e delle procedure diagnostiche proposte. Una miglior comunicazione tra medico di famiglia e medico specialista si traduce in un vantaggio concreto per il paziente sia nella fase diagnostica sia nel follow-up.

5.1 Esami di maggiore utilità nella diagnosi

Rettosigmoidoscopia

Eseguita con strumento flessibile, è di facile esecuzione e ben tollerata, e richiede una preparazione semplice, consistente in un microclistere due ore prima dell’esame. Possiede discreta sensibilità, dal momento che il 70% dei carcinomi sporadici del grosso intestino è localizzato nel colon sinistro. Inoltre la rettosigmoidoscopia, applicata come test di screening e associata a eventuale polipectomia, sembra indurre una significativa riduzione della mortalità da carcinoma colorettale. La sola limitazione consiste nell’ovvia inadeguatezza diagnostica nei confronti delle lesioni del colon prossimale.

Colonscopia

È un’indagine discretamente invasiva, che richiede una preparazione fastidiosa per il paziente (somministrazione di un purgante nel pomeriggio del giorno precedente), compensata peraltro dall’accuratezza diagnostica per i tumori del grosso intestino, con sensibilità e specificità superiori al 95%. Nel settore dello screening, è indispensabile in popolazioni a rischio (familiarità, polipi o carcinomi colorettali pregressi, presenza di malattie infiammatorie intestinali) e consente il trattamento simultaneo di eventuali polipi presenti. Le complicanze si verificano nell’1-2% dei casi circa: il sanguinamento dopo polipectomia è più frequente, mentre molto rara è la perforazione, che necessita però di intervento chirurgico con carattere d’urgenza.

La colonscopia è comunque indicata prima del trattamento dei tumori del grosso intestino allo scopo di escludere l’esistenza di polipi o tumori sincroni.

Clisma con doppio mezzo di contrasto

Possiede una sensibilità globale del 94%. Nel caso dei polipi, la sensibilità dipende dalle dimensioni: 22% per i polipi di 2-3 mm, 56% per i polipi di 4-5 mm, 83% per polipi compresi tra i 6 e i 9 mm, quasi il 100% per i polipi maggiori di 1 cm. L’accuratezza diagnostica è molto variabile in rapporto all’esperienza del radiologo e alla preparazione intestinale, che deve essere accurata dal momento che eventuali residui fecali interferiscono con la qualità dell’esame. Il clisma con doppio mezzo di contrasto è preferibile alla colonscopia nel dubbio di lesioni perforate e nelle neoplasie stenosanti che non consentono la progressione dell’endoscopio (preferibile in tali casi il clisma con mezzo di contrasto idrosolubile), ed è la procedura diagnostica di elezione nei pazienti che rifiutano l’endoscopia o qualora l’endoscopia risulti incompleta per mancata osservazione di tutto il colon.

Le limitazioni del clisma a doppio contrasto consistono prevalentemente nella necessità di ricorrere all’endoscopia per la biopsia o la rimozione delle lesioni diagnosticate e nell’interferenza con un’eventuale TC che non può essere eseguita prima che siano trascorsi 4-5 giorni circa. Anche il clisma opaco, come la colonscopia, presenta raramente il rischio di perforazione, con necessità di intervento chirurgico immediato.

5.2 Esami utili nella stadiazione clinica

Ecografia epatica

Essendo il fegato il principale organo bersaglio delle metastasi a distanza (presenti in circa il 15-20% dei pazienti al momento della prima osservazione), l’ecografia epatica è un esame indispensabile nella valutazione clinica pretrattamento. Sotto guida ecografica è possibile anche l’esecuzione di biopsie percutanee.

Ecografia transrettale e transvaginale

Non ha valore di accertamento diagnostico di primo livello, ma è importante per una stadiazione clinica pretrattamento nei tumori del retto (non può essere eseguita nei tumori stenosanti). L’accuratezza diagnostica varia dal 77 al 93% per lo studio del parametro T, ma è inferiore per lo studio del parametro N (sensibilità 50%, specificità 70%). L’esame è molto utile, in presenza di tumori precoci, per decidere la fattibilità di un intervento conservativo (escissione transanale, ecc.).

TC addominopelvica

Non ha valore di accertamento diagnostico di primo livello, mentre è talora utile per una stadiazione clinica pretrattamento relativa all’estensione locoregionale e alla presenza di metastasi a distanza. L’esame permette una buona definizione del parametro T. La TC ha una bassa accuratezza diagnostica nel definire il parametro N per la possibile presenza di metastasi microemboliche, e presenta la stessa accuratezza diagnostica dell’ecografia per le metastasi epatiche.

Altre indagini

La radiografia del torace è un esame indispensabile nella valutazione clinica prechirurgica. In casi selezionati, la radiografia convenzionale può essere integrata dalla TC del torace.

La scintigrafia ossea e la radiografia standard di segmenti scheletrici hanno indicazioni molto selezionate (stadiazione clinica in malattia avanzata, sintomi dolorosi localizzati a livello di circoscritti segmenti scheletrici). Non devono essere utilizzate come indagini di routine.

5.3 Marcatori tumorali

Nel carcinoma colorettale il dosaggio dei marcatori tumorali non ha finalità diagnostiche. La loro determinazione è comunque opportuna prima del trattamento per poter contare su un parametro di riferimento durante il successivo follow-up. È consigliabile il dosaggio del CEA e di uno dei due marcatori mucinici più importanti (TAG 72 oppure CA 19.9) perché il dosaggio combinato di due marcatori riduce la percentuale di falsi negativi.

5.4 Algoritmi diagnostici

Verranno proposti alcuni algoritmi diagnostici relativi ai quadri clinici di più frequente riscontro. Gli algoritmi devono essere letti con flessibilità, in rapporto alle caratteristiche specifiche di ogni singolo paziente (stadiazione particolare della malattia, patologie associate, età del paziente, eccetera). Per il programma di sorveglianza dei soggetti asintomatici si rimanda ai paragrafi 2.3, 2.4 e 2.5.

Paziente con proctorragia

Il primo approccio diagnostico, in presenza di sangue rosso vivo o coagulato, ovvero di materiale ematico trasformato commisto a feci, consiste nell’endoscopia o nel clisma con doppio mezzo di contrasto. Qualora l’emorragia sia acuta e di entità tale da indurre o da rendere possibile un’instabilità emodinamica, il paziente deve essere ricoverato in ambiente ospedaliero idoneo.

Paziente con anemizzazione

Un’emorragia cronica a stillicidio può indurre un’anemia anche molto grave, pur in assenza di un’importante instabilità emodinamica. In particolare, in un paziente anziano con anemia grave deve essere sospettata una neoplasia colica (particolarmente frequente il tumore vegetante del colon destro). Dopo gli esami di laboratorio atti a valutare la gravità e il tipo di anemia (in genere ipocromica, microcitica, sideropenica), ed eventualmente dopo la ricerca di sangue occulto nelle feci, è necessario eseguire un clisma con doppio mezzo di contrasto o una colonscopia. Trattandosi spesso di pazienti anziani, ed essendo l’eventuale tumore più frequente nel colon destro, il clisma con doppio mezzo di contrasto è, a parità di condizioni logistiche, il primo esame strumentale da consigliare.

Paziente con dolore e irregolarità dell’alvo (paziente "colitico

In presenza di un quadro clinico meno specificatamente orientato verso una patologia colorettale, l’approccio diagnostico è sicuramente più complesso: gli esami diagnostici di primo livello sono comunque rappresentati dall’esplorazione rettale più il clisma con doppio mezzo di contrasto e/o l’endoscopia (con eventuale biopsia o polipectomia).

Paziente con quadro clinico di tipo occlusivo

In presenza di un quadro occlusivo (chiusura dell’alvo a gas e feci, distensione addominale, dolori di tipo iperperistaltico, disidratazione), il paziente deve essere ricoverato. In ospedale, contemporaneamente a un trattamento intensivo di riequilibrio idroelettrolitico, dovranno aver luogo in tempi brevi i seguenti esami fondamentali ai fini diagnostici: esplorazione rettale, radiografia dell’addome senza mezzo di contrasto, eventualmente clisma opaco con mezzo di contrasto (in genere idrosolubile) e/o colonscopia.

Paziente con diagnosi nota di colite cronica ulcerosa idiopatica

È opportuna in questi casi una sorveglianza endoscopica con le seguenti modalità:

• una colonscopia deve essere eseguita dopo 8 anni dall’inizio dei sintomi di pancolite (estesa oltre la flessura epatica) e dopo 12-15 anni dall’inizio di sintomi colitici con origine a sinistra (interessamento solo del colon distale);
•  
• un controllo colonscopico deve essere eseguito ogni 1-2 anni con biopsie su ogni lesione sospetta e, in ogni caso, con biopsie su mucosa apparentemente normale, a 10-12 cm d’intervallo una dall’altra lungo tutto il colonretto;
•  
• l’esame istologico deve essere affidato a patologi esperti. Se vi è una displasia moderata, un controllo endoscopico e bioptico deve essere eseguito dopo 3-6 mesi. Una colectomia totale (o una proctocolectomia) deve essere presa in considerazione per displasia grave certa, per lesioni macroscopiche sospette anche con displasia lieve, o in caso di persistenza di una displasia lieve o moderata in controlli successivi.

6.0 Trattamento

6.1 Trattamento endoscopico

Sempre che sia possibile, i polipi del grosso intestino vanno rimossi per via endoscopica. La rimozione deve essere completa per consentire ai patologi di formulare una precisa valutazione (polipo benigno o maligno; polipectomia oncologicamente completa o non completa).

L’asportazione endoscopica d’un polipo maligno, che rientra nel cancro colorettale stadio A di Dukes, deve essere completa alla valutazione del patologo, con margini sicuramente liberi da infiltrazione neoplastica in tutte le sezioni correttamente orientate, e senza invasione di vasi linfatici. Ove queste condizioni non si realizzino, l’asportazione è non completa e al paziente dovrà essere proposto l’intervento chirurgico. Scelte alternative sono attuabili in condizioni di rischio operatorio elevato.

6.2 Trattamento chirurgico

Colon

La chirurgia radicale per l’adenocarcinoma del colon è schematicamente vincolata a due procedure:

• l’emicolectomia, resezione includente il colon destro o sinistro con il rispettivo angolo oppure i due angoli colici in rapporto alla sede del tumore;

• la linfadenectomia regionale, estesa ai 3 livelli della rispettiva "ascella" mesocolica, sino all’origine del peduncolo vascolare regionale, apice della dissezione. Per quanto riguarda il peduncolo colico medio, la linfadenectomia deve includere i linfonodi all’origine, rispettando i vasi del peduncolo stesso in rapporto al tipo di resezione.

Sigma

Per i tumori localizzati al sigma medio o alto, la sigmoidectomia è estesa al terzo distale di colon sinistro e al tratto intraperitoneale del retto. L’apice della linfadenectomia è all’origine dell’arteria mesenterica inferiore (AMI), eventualmente scheletrizzando l’AMI stessa per conservare l’arteria emorroidaria superiore (è una procedura "datata" ma a volte utile per evitare anastomosi extraperitoneali a più elevato rischio di deiscenza).

Per i tumori del giunto rettosigmoideo, la resezione distale cade in sede extraperitoneale a livello del terzo medio del retto; l’escissione totale del mesoretto non è richiesta in virtú della diffusione centripeta di questa localizzazione.

Trova indicazione (anche se consensi non unanimi) la simultanea annessiectomia bilaterale.

Retto extraperitoneale

La strategia chirurgica non può prescindere da alcune considerazioni di estrema importanza:

• l’invasività locale esprime il suo massimo potenziale nel terzo inferiore del retto, per infiltrazione radiale del mesoretto e dei vasi linfatici e venosi peritumorali, che si è dimostrata all’origine delle frequenti recidive pelviche;

• la limitata tendenza all’infiltrazione neoplastica longitudinale delle pareti rettali, che ha consentito di cancellare la regola dei 5 cm per il margine distale di resezione, con un significativo recupero d’interventi conservativi nei confronti delle resezioni addominoperineali secondo Miles;

• il significato della radioterapia, pre o postoperatoria, nel diminuire il rischio di recidiva pelvica dopo chirurgia radicale.

Sulla base di queste acquisizioni, la chirurgia radicale per il carcinoma del retto extraperitoneale deve prevedere:

• l’asportazione totale del mesoretto per dissezione su piani avascolari e mantenendo l’integrità della fascia mesorettale;

• la linfadenectomia che parte dall’origine dell’AMI inferiore e include distalmente, in continuità con il mesoretto, le stazioni mediali ai vasi ipogastrici.

Per i tumori del terzo medio e distale trova una indicazione, accanto alla resezione addominoperineale (APR), che conserva un suo ruolo, la conservazione degli sfinteri mediante anastomosi coloanale (CAA) seguita da derivazione temporanea (ileo e colostomia) con ripristino della normale canalizzazione dopo 3-6 settimane.

La chirurgia radicale per cancro del retto deve prevedere, al di là della colostomia definitiva che segue all’APR e della derivazione temporanea dopo CAA, altre sequele che riguardano prevalentemente le funzioni urinaria e sessuale. L’incidenza di questi inconvenienti si è peraltro ridotta negli ultimi anni grazie alla realizzazione di tecniche chirurgiche "nerve sparing" che mirano alla conservazione delle strutture nervose specifiche (nervi ipogastrici e presacrali e plesso pelvico) senza peraltro interferire con la necessaria radicalità.

Anche il "nerve sparing" unilaterale può consentire il recupero, precoce o tardivo, delle funzioni urosessuali in una discreta percentuale di casi.

6.3 Trattamento radioterapico

Radioterapia adiuvante del carcinoma del retto

Per radioterapia adiuvante s’intende il trattamento radiante eseguito nei pazienti resecabili in prima istanza. Nell’integrazione terapeutica, la radioterapia trova indicazione negli stadi II-III/B-C, del retto, per i quali appare dimostrata l’efficacia nel ridurre l’incidenza di recidive pelviche. In termini di sopravvivenza non è stata ancora dimostrata una sua azione statisticamente significativa; tuttavia si segnala che nella maggior parte degli studi clinici è stato constatato un incremento della sopravvivenza nei pazienti trattati con radioterapia adiuvante.

La radioterapia deve essere eseguita mediante acceleratore lineare con fiatoni di alta energia. Il volume bersaglio deve corrispondere alla metà posteriore della pelvi. La durata del trattamento, abitualmente compresa fra le 3 e le 6 settimane, è funzione della dose totale prescritta e delle modalità di frazionamento (numero di sedute per settimana).

Il trattamento adiuvante può essere eseguito prima o dopo l’intervento chirurgico. Al momento attuale non è ancora definita quale delle due modalità (pre o postoperatoria) sia ottimale, anche se c’è una preferenza per la radioterapia postoperatoria nel Nord America e per quella preoperatoria in Europa. La modalità postoperatoria permette una miglior selezione dei pazienti candidati all’integrazione tempeutica, mentre la radioterapia preoperatoria è gravata da una minore incidenza di effetti collaterali, e può rendere più probabile un intervento conservativo della funzionalità sfinteriale.

La radioterapia postoperatoria dovrebbe avere inizio entro 2-3 mesi dall’atto chirurgico. Ai fini radioterapici è importante che dopo la resezione addominoperineale il chirurgo impedisca la discesa delle anse del tenue nel piccolo bacino; ciò al fine di evitare gli effetti collaterali maggiori dovuti alla radioterapia, anche se sono comunque da prevedere fenomeni acuti, in particolare l’enterite attinica, di regola reversibili.

La radioterapia preoperatoria eseguita con frazionamento tradizionale (5 sedute per settimana) deve essere seguita dal trattamento chirurgico entro 4-8 settimane. Non sono di regola da prevedere importanti effetti collaterali legati al trattamento, e non si è registrato ancora un aumento delle complicanze perioperatorie.

L’intensificazione di efficacia della radioterapia mediante la somministrazione concomitante di farmaci antineoplastici o l’uso di frazionamenti non tradizionali è attualmente oggetto di studi clinici prospettici.

Tumore del retto localmente avanzato non resecabile

In questa presentazione di malattia, la radioterapia eseguita mediante fotoni di alta energia, associata o meno alla chemioterapia, si propone come trattamento di prima scelta con l’obiettivo di ricondurre la malattia nei limiti della resecabilità. Rispetto alla terapia preoperatoria neoadiuvante eseguita in pazienti resecabili, in questi casi sono previste dosi e durata superiore, con probabile maggiore incidenza di effetti collaterali.

6.4 Trattamento medico

Colon: chemioterapia adiuvante

Allo stato attuale delle conoscenze, la maggior parte degli autori ritiene che nei pazienti operati con intenti radicali per neoplasia in stadio C di Dukes sia indicato somministrare una chemioterapia a scopo adiuvante: quest’opinione si basa sui risultati ottenuti da alcuni importanti studi clinici randomizzati su larga scala, condotti sia negli Stati Uniti sia in Europa, che hanno mostrato un significativo prolungamento della sopravvivenza libera da malattia e globale mediante l’impiego di svariate modalità chemioterapiche (5-fluorouracile intraportale per 7 giorni dopo l’intervento, 5FU per via endovenosa + levamisolo per 12 mesi, 5FU + acido folinico per via endovenosa per 6-12 mesi). Attualmente sono in corso numerosi studi che si propongono di definire quale sia il trattamento ottimale. È ancora oggetto di dibattito al di fuori di studi clinici controllati se un trattamento chemioterapico nei casi allo stadio B di Dukes possa trovare indicazione.

Retto: chemioterapia adiuvante

Nel carcinoma del retto operato con intenti di radicalità, alcuni studi hanno indicato l’utilità della chemioterapia (sia in termini di riduzione delle recidive locali sia di aumento della sopravvivenza globale) quando associata alla radioterapia postoperatoria. Meno definito è il ruolo della chemioterapia neoadiuvante che, in associazione alla radioterapia, è ancora oggetto di studi clinici controllati, al di fuori dei quali non è possibile formulare suggerimenti comportamentali.

Colonretto: metastasi diffuse

Nei carcinomi colorettali trattati mediante chemioterapia sistemica, la percentuale di risposte obiettive non supera generalmente il 20-30% con una sopravvivenza globale di circa 11-12 mesi. La maggior parte degli esperti concorda per altro sull’opportunità di ricorrere a un trattamento chemioterapico sistemico nei pazienti con metastasi a distanza e/o con estensione locoregionale di malattia al di là dei limiti di un approccio chirurgico o radioterapico. È stata infatti dimostrata la possibilità di ottenere un rallentamento evolutivo della malattia (vantaggio in sopravvivenza rispetto a pazienti trattati con sola terapia di supporto) con effetti favorevoli sulla qualità della vita residua e sui sintomi legati alla malattia. Inoltre, gli effetti collaterali degli schemi chemioterapici più utilizzati sono di regola contenuti, anche se va sottolineata l’imprevedibilità e la potenziale gravità di alcune manifestazioni tossiche, soprattutto a livello dell’apparato gastroenterico (mucosite e diarrea); ciò rende indispensabile che il trattamento venga gestito dall’oncologo medico nell’ambito di strutture idonee, e che vi sia un elevato livello di collaborazione con il medico di famiglia.

Il farmaco maggiormente utilizzato è tuttora il 5 fluorouracile; la modalità di somministrazione più attiva è rappresentata dall’infusione endovenosa, più o meno prolungata, mentre appare ormai assodato che l’associazione con agenti "modulatori" (soprattutto acido folinico o metotrexate) è in grado di migliorarne, anche se in misura limitata, l’efficacia.

È evidente che, in considerazione dell’attività tuttora poco soddisfacente dimostrata dalla chemioterapia sistemica, ampio spazio va riservato agli studi clinici controllati miranti a valutare nuove combinazioni o strategie terapeutiche, o farmaci innovativi: tra questi ultimi, di particolare interesse sono il tomudex, l’oxaliplatino, l’irinotecan (CPT 11), la doxifluridina e l’uracil-tegafur (UFT).

L’uso della chemioterapia nei pazienti anziani è tuttora al vaglio della ricerca clinica; in particolare resta ancora da chiarire se vadano impiegati regimi terapeutici specificamente disegnati per questi pazienti.

Al momento attuale non esistono dati clinici probanti a favore dell’impiego di agenti immunoterapici nei tumori colorettali.

6.5 Aspetti particolari di trattamento

Recidive pelviche

Non è possibile tracciare linee guida omogenee e uniformemente applicabili in tutte le situazioni cliniche di questo tipo. È opportuno che la strategia terapeutica sia personalizzata alle condizioni cliniche del paziente e alla sede e al volume della recidiva, nonché alle caratteristiche dei precedenti atti terapeutici.

La chirurgia merita un ruolo di primo piano quando tecnicamente proponibile, con particolare riferimento alle recidive anastomotiche successive a interventi chirurgici conservativi dello sfintere anale. Se possibile, la chirurgia dovrebbe essere sempre associata in fase preoperatoria o eventualmente postoperatoria alla radioterapia.

Nelle recidive pelviche non anastomotiche la radioterapia è di regola la prima scelta, eventualmente con intendimento preoperatorio, anche se è raramente seguita da un recupero di operabilità. In ogni caso il trattamento radiante associato o meno alla chemioterapia si dimostra comunque efficace sotto il profilo sintomatico, con effetto palliativo non di rado duraturo nel tempo.

Metastasi epatiche

La chirurgia costituisce il trattamento di elezione delle metastasi isolate tecnicamente resecabili, e permette di ottenere una sopravvivenza a 5 anni vicina al 30%. Tale indicazione sussiste anche per metastasi multiple (ma in numero non superiore a 3), per le quali è possibile raggiungere una sopravvivenza a 5 anni del 20%.

Qualora le localizzazioni epatiche siano in numero superiore a 3 o tecnicamente non resecabili, una possibile opzione terapeutica, accanto alla chemioterapia sistemica, è la chemioterapia locoregionale intrarteriosa che, in casi selezionati (interessamento parenchimale non superiore al 50%) e mediante l’impiego dei moderni dispositivi d’infusione, appare in grado di ottenere un’elevata percentuale di risposte obiettive (RC+RP) e un possibile prolungamento della sopravvivenza. Il farmaco attualmente più utilizzato e la fluorodesossiuridina. Questa strategia terapeutica si basa su solide argomentazioni anatomofisiologiche e farmacologiche, ma trova un suo limite applicativo negli alti costi, nell’elevato livello organizzativo richiesto e nella possibilità di complicazioni anche importanti. È quindi bene arruolare questi pazienti in studi clinici controllati anche per valutare nuovi farmaci o nuove associazioni terapeutiche (per esempio chemioterapia locoregionale in associazione alla sistemica).

7.0 Carcinoma epidermoide

È una neoplasia piuttosto rara con epidemiologia, eziopatogenesi e storia naturale diverse dal cancro colorettale. È comunque opportuno sottolineare che il trattamento di elezione del carcinoma epidermoide consiste nell’associazione radiochemioterapica, che consente di ottenere una regressione completa del tumore in oltre l’80% dei pazienti. La chirurgia, conservativa o più spesso demolitiva, trova indicazione ogni volta che la risposta al trattamento radiochemioterapico non sia stata completa e nei casi di recidiva.

8.0 Follow-up dopo trattamento con intenti curativi

È presupposto indispensabile, per ogni corretto follow-up, che in occasione del precedente trattamento "curativo" sia stata esclusa la presenza di altre lesioni neoplastiche sincrone del grosso intestino mediante una pancolonscopia. Inoltre devono ovviamente essere stati eseguiti tutti gli accertamenti diagnostici allo scopo di escludere - nei limiti del possibile - l’esistenza di malattia residua locoregionale o di metastasi a distanza. Nel caso in cui, prima del trattamento con intenti "curativi", un marcatore oncologico (CEA, TAG 72 o CA 19-9) fosse alterato, un controllo post-trattamento dovrebbe documentarne la normalizzazione.

8.1 Follow-up dopo polipectomia completa

La sorveglianza endoscopica si articola in maniera diversa in rapporto al fatto che il polipo rimosso (per via endoscopica o per via transanale chirurgica) fosse adenomatoso benigno o maligno, singolo o multiplo. Nei polipi maligni, il follow-up si differenzia nel caso di polipo sessile o di polipo peduncolato (con relativo livello d’invasione) ed in rapporto alla completezza della polipectomia (margine di resezione libero da infiltrazione neoplastica, invasione dei vasi linfatici, grado di differenziazione). Nella tabella è indicato uno schema di follow-up consigliabile dopo polipectomia.

	3 mesi	6 mesi	1 anno	3-4 anni	ogni 5 anni
Adenoma singolo				v	v
Adenomi multipli			v	v	v
Polipo maligno	v (*)	v (*)	v	v	v

(*) sorveglianza endoscopica della sede della polipectomia (nel colon sinistro è sufficiente una rettosigmoidoscopia).

Tabella 1 Follow-up endoscopico (pancolonscopia) In pazienti sottoposti a polipectomia (si considera acquisito il dato di assenza, documentata con colonscopia, di lesioni neoplastiche sincrone in occasione della prima osservazione)

Un follow-up più intensivo può essere indicato in casi selezionati (polipo maligno, soprattutto se non sono sicuramente soddisfatti i criteri patologici di rimozione completa, adenoma sessile voluminoso, eccetera).

Dopo polipectomia completa di un polipo maligno, gli obiettivi della sorveglianza endoscopica sono il riconoscimento nel primo anno di una recidiva locale e, negli anni successivi, l’asportazione di nuovi polipi ed il riconoscimento precoce di un eventuale tumore primario metacrono.

Il follow-up dopo trattamento chirurgico radicale di un carcinoma colorettale precoce (T1 N0 M0) può essere solo endoscopico con uno schema analogo a quello consigliabile nella polipectomia completa di un polipo maligno (colonscopia a un anno e successivamente, in caso di negatività, a 3-4 anni, e poi ogni 5 anni).

8.2 Follow-up dopo trattamento radicale di un carcinoma colorettale

Una strategia ideale di follow-up dovrebbe conseguire i seguenti obiettivi:

• riconoscimento precoce, possibilmente in fase presintomatica, di recidive o di tumori primari metacroni, in tempo utile per un trattamento curativo;
•  
• beneficio in termini di sopravvivenza globale e di sopravvivenza libera da malattia;
•  
• buona qualità di vita e compliance nella popolazione sottoposta a follow-up;
•  
• rapporto costi-benefici accettabile, considerando da un lato i costi diretti e indiretti e dall’altro le limitate risorse del nostro Servizio Sanitario Nazionale.

Dopo trattamento con intenti curativi di un carcinoma colorettale in stadio B e C di Dukes, il follow-up - non esistendo nella pratica chirurgica una strategia standard di documentata efficacia - potrebbe essere impostato secondo gli schemi proposti nelle tabelle.

	Mesi dopo il trattamento
	3	6	12	18	24	36	48	60
Visita clinica *	v	v	v	v	v	v	v	v
CEA (± TAG o Ca 19.9) **	v	v	v	v	v	v	v	v
Colonscopia o clisma d.c.			v		v		v
Rx torace			v		v	v	v	v
Eco epatica		v	v	v	v	v	v	v

* La visita clinica comprende anche l’esecuzione di esplorazione digitale del retto.

** Controlli CEA+TAG o Ce 19.9 nel caso di marcatori elevati prima del trattamento. Nel caso di marcatori normali prima del trattamento, il follow-up dovrebbe prevedere controlli meno frequenti e limitatamente al CEA.

Tabella 2 Schema di follow-up dopo trattamento curativo (chirurgia radicale con o senza radiochemioterapia precauzionale) per carcinoma del colon (Dukes B-C)

	Mesi dopo il trattamento
	3	6	12	18	24	36	48	60
Visita clinica *	v	v	v	v	v	v	v	v
CEA (± TAG o Ca 19.9) **	v	v	v	v	v	v	v	v
Rettosigmoidoscopia	v	v
Colonscopia o clisma d.c.			v		v		v
Rx torace			v		v	v	v	v
Eco epatica		v	v	v	v	v	v	v
TC pelvica ***	v		v	v	v	v

* La visita clinica comprende anche l’esecuzione di esplorazione digitale dei retto.

** Controlli CEA+TAG o Ce 19.9 nel caso di marcatori elevati prima dei trattamento. Nel caso di marcatori normali prima dei trattamento, il follow-up dovrebbe prevedere controlli meno frequenti e limitatamente al CEA.

*** La TC a tre mesi viene effettuata per ricavare una valutazione di controllo a cicatrizzazione avvenuta.

Tabella 2 schema di follow-up dopo trattamento curativo per carcinoma dei retto (Dukes B-C).

La strategia dovrebbe comunque essere flessibile, adattandosi alle caratteristiche particolari di ogni singolo paziente.

Nei pazienti in cui si dovesse osservare un incremento dei marcatori oncologici (CEA, TAG 72 o CA 19-9) senza evidenza clinica o strumentale di malattia, è consigliabile l’esecuzione, in centri diagnostici oncologici adeguati, di una immunoscintigrafia con relativi anticorpi monoclonali.

In pazienti sintomatici sono ovviamente da eseguire tutte le indagini opportune per la diagnosi di recidiva. In particolare nel follow-up di un paziente trattato per carcinoma del retto, in presenza di sintomi o in loro assenza come indagine di secondo livello, l’ecografia transrettale o transvaginale presenta un’elevata accuratezza diagnostica.

È opportuno che chi esegue il follow-up abbia adeguata esperienza oncologica e adeguate motivazioni. Dovendo essere un rapporto continuativo con il paziente è opportuno il coinvolgimento del medico di famiglia.

La strategia di follow-up di media intensità, proposta nelle tabelle 2 e 3, è in genere gradita dal punto di vista psicologico da parte dei pazienti e favorisce lo stabilirsi di un utile rapporto di serena e consapevole fiducia del paziente nel centro specialistico di riferimento e, più in generale, nel nostro Servizio Sanitario.

Durante le visite di follow-up il paziente deve, con adeguate informazioni, essere educato a riconoscere precocemente eventuali segni e sintomi di recidiva o di nuovo tumore primario.

In assenza di uno schema standard di follow-up di documentata efficacia, sarebbe opportuno avviare studi prospettici multicentrici randomizzati che, attraverso un confronto tra le diverse possibilità, consentano di determinare la strategia più utile.

9.0 Direzioni future

Sono stati sinteticamente riportati finora i dati acquisiti con ragionevole certezza sui tumori del grosso intestino, allo scopo di tracciare le linee guida diagnostiche e terapeutiche.

Questo paragrafo è dedicato a una sintesi delle direzioni future emergenti dalle ricerche in corso. È auspicabile che in tempi brevi molte delle prospettive accennate possano diventare di uso comune presso le Unità Sanitarie italiane; al momento attuale, tuttavia, questi nuovi metodi vanno etichettati come sperimentali, e il reale vantaggio di essi nella gestione dei pazienti è ancora da dimostrare.

9.1 Diagnostica per immagini

La TC spirale consente di realizzare un numero maggiore di sezioni in un tempo molto ridotto, con la possibilità di ricostruzione tridimensionale delle immagini. Nel caso del colon è possibile, previa insufflazione gassosa, la colonscopia TC nella quale la ricostruzione tridimensionale riguarda la superficie interna del viscere e consente la contemporanea visione del versante extraluminale. La sensibilità è tale da mettere in evidenza anche piccoli polipi con il vantaggio della non invasività. Ovviamente la colonscopia TC non potrà consentire prelievi bioptici.

È anche prevedibile un miglioramento delle tecniche di risonanza magnetica attraverso l’impiego di "bobine dedicate" sia di tipo endorettale (già adesso impiegate con successo nello studio della prostata) che di tipo "phases array", che dovrebbero consentire una migliore risoluzione spaziale e un rapporto segnale-rumore più elevato.

L’ecografia epatica intraoperatoria dovrà trovare maggiore impiego nella chirurgia del fegato (nella fase "decision making"), essendo in grado di svelare l’eventuale presenza di riprese epatiche non diagnosticate in fase preoperatoria, e di precisare le caratteristiche e i rapporti delle metastasi con le strutture biliovascolari ai fini della perfetta impostazione tattica dell’intervento.

9.2 Tecniche radioisotopiche

Le nuove tecniche radioisotopiche di medicina nucleare si basano sull’impiego di anticorpi monoclonali diretti contro antigeni espressi da questi tumori (CEA, TAG 72) e marcati con isotopi adatti a scopo diagnostico o terapeutico.

L’immunoscintigrafia si esegue somministrando anticorpi marcati con ¹³¹I, ¹¹¹In o ⁹⁹mTc. La tecnica presenta il vantaggio di poter esplorare l’intero organismo con una sola iniezione d’isotopo e di anticorpo. Inoltre, è possibile evidenziare lesioni occulte, cioè non documentate o documentabili con altri metodi d’immagine. La principale indicazione all’immunoscintigrafia è la situazione in cui si verifica un progressivo incremento dei livelli di marcatori tumorali (solitamente nel corso del follow-up) in assenza di segni clinici o strumentali di ripresa di malattia.

La PET (Tomografia ad Emissione di Positroni) utilizza il FDG- 18 (fluoro-2-desossiglucosio), che viene fissato maggiormente nel tessuto neoplastico rispetto a quello normale. È possibile pertanto, attraverso l’uso di questo tracciante, identificare localizzazioni anche di piccole dimensioni (inferiori a 1 cm) in tutti i distretti corporei.

La radioimmunoterapia - che utilizza anticorpi monoclonali anti-CEA o anti-TAG 72 coniugati con isotopi a effetto citolitico (¹³¹I, ⁹⁰Y, ¹⁸⁶Re) - rappresenta un’interessante prospettiva per ottenere, in associazione con le più comuni tecniche terapeutiche, un più completo controllo dei tumori colorettali. Dalla letteratura disponibile sembra che il trattamento sia ben tollerato e che possa essere ripetuto a cicli sino a 4-6 volte, riuscendo cosí a far giungere al bersaglio neoplastico dosi radianti sicuramente citolitiche (superiori a 2.500 cGy).

9.3 La chemioembolizzazione e alcolizzazione delle metastasi epatiche

Sono metodi già impiegati con successo negli epatocarcinomi, e attualmente oggetto di studi clinici nel trattamento delle metastasi epatiche di origine colorettale. Non è ancora possibile definire le possibili indicazioni nella pratica clinica corrente.

9.4 La fotocoagulazione laser interstiziale

Si basa sulla distruzione del tessuto tumorale mediante ipertermia luminosa fornita da laser Nd-YAG. Sembra trattarsi di una procedura sicura e priva di rilevanti complicanze, con massima efficacia per le lesioni inferiori ai 3 cm, ma utilizzabile a scopo citoriduttivo anche per lesioni più estese.

9.5 Nuovi farmaci

Numerosi nuovi farmaci sono attualmente oggetto di studi clinici nella terapia medica del cancro colorettale. Fra questi, il tomudex, potente inibitore della TS (timidilato sintetasi); l’oxaliplatino, che possiede efficacia simile a quella del 5FU in monochemioterapia e può essere associato ad AF+5FU, con possibilità di un incremento di attività; l’irinotecan (o CPT 11), attivo anche in pazienti resistenti al 5FU e attualmente valutato in associazione alle fluoropirimidine o al tomudex.

9.6 Radioterapia intraoperatoria

Consiste nella somministrazione di una dose elevata mediante elettroni di alta energia, in singola frazione, direttamente sulla neoplasia o sul letto tumorale esposti durante l’intervento chirurgico, evitando l’irradiazione dei tessuti sani che possono essere allontanati dal fascio attraverso opportuni collimatori e/o altri dispositivi ad hoc.

Il controllo locale della neoplasia rettale aumenta in funzione della dose somministrata. I dosaggi elevati sono comunque limitati dalla tolleranza dei tessuti circostanti non coinvolti dalla neoplasia. Il trattamento intraoperatorio consente d’incrementare l’indice terapeutico.

9.7 Trattamento conformazionale con fotoni e adroni

È un trattamento radioterapico ottimizzato morfologicamente e dosimetricamente sul volume bersaglio, attraverso la sagomatura variabile del fascio in corso d’irradiazione. Concorrono allo sviluppo di questo metodo:

• la rappresentazione tridimensionale dei volumi della malattia e delle strutture anatomiche del paziente;
•  
• la conformazione variabile del fascio di radiazioni mediante l’implementazione di collimatori multilamellati sull’unità di radioterapia;
•  
• l’utilizzo di radiazioni fotoniche a energia variabile o di particelle;
•  
• lo sviluppo di programmi di calcolo tridimensionale per la rappresentazione della distribuzione della dose all’interno del paziente;
•  
• l’applicazione di modelli di probabilità di controllo tumorale (TCP) e di tossicità sui tessuti sani (NTCP) nei sistemi di pianificazione del trattamento.

L’obiettivo di questa modalità è personalizzare per ogni singola presentazione di malattia la distribuzione della dose all’interno del paziente, al fine di somministrare la dose terapeutica rispettando i tessuti sani.

9.8 Chirurgia radioimmunoguidata

La chirurgia radioimmunoguidata (RIGS) si propone la rilevazione intraoperatoria di focolai neoplastici occulti alle tradizionali procedure diagnostiche pre ed intraoperatorie.

Il metodo si basa sulla localizzazione intratumorale di un anticorpo monoclonale (CC49), radiomarcato con ¹²⁵I, che alcuni giorni prima dell’intervento chirurgico programmato viene iniettato in vena. Sarà cosí possibile, nel corso dell’intervento operatorio, rilevare la radioattività mediante una sonda gamma, e localizzare eventuali focolai neoplastici occulti. A tutt’oggi alcuni studi clinici hanno provato la sicurezza e l’utilità della somministrazione di CC49 radiomarcato per la RIGS. In particolare, il rischio di una sottostadiazione pre ed intraoperatoria (con procedure convenzionali) è emerso in circa un terzo dei casi sottoposti a RIGS, con recupero di siti neoplastici in corrispondenza del legamento gastroepatico, di linfonodi retroperitoneali, ovaie, intestino tenue, omento, peritoneo parietale e pelvi. Queste informazioni intraoperatorie possono modificare significativamente la strategia chirurgica e anche quella adiuvante, sulla base di una piú corretta stadiazione patologica.

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Trattamento

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Follow-up

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An evaluation of the CEA test for monitoring patient with resected colon cancer
JAMA, 270: 943-947, 1993.

3. Vernava A.M. 3rd, Longo W.E., Virgo K.S., Coplin M.A., Wade T.P., Johnson F.E.
Current follow-up strategies after resection of colon cancer. Results of a survey of Members of the ASCRS
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Direzioni future

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Tomudex (ZD 1694) has a higher response rate and significantly lower life-threatening toxicity than 5fluorouracil and leucovorin in advanced colorectal cancer: first results of a large international phase III study
Proc. International Chemotherapy Conference, Montreal, July (Abs.), 1995.

2. Gunderson L., Nelson H., Mortenson J., et al.
Locally advanced primary and rucurrent colorectal cancer. Disease control and survival with IOERT containing regimens
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 32: 2009 (Abs.), 1995.

3. Lang E.K., Brown C.L. Jr.
Colorectal metastases to the liver: selective chemoembolization
Radiology, 189: 417-422, 1993.

4. Loizou L., Grigg D., Boules P., Bown S.
Endoscopic Nd: YAG laser treatment of rectosigmoid cancer
Gut, 31: 812-816, 1990.

5. Edward W., Martin Jr. (Ed.)
Radioimmunoguided surgery (RIGS) in the detection and treatment of colorectal cancer
Austin: R.G. Landes Company, 1994.

6. Kohne C.H., Hiddemann W., Schuller J., Weiss J., Lohrmann H.P., Schmitz-Hubner U., Bodenstein H., Schober C., Wilke H., Grem J., et al.
Failure of orally administered dipyridamole to enhance the antineoplastic activity of fluorouracil in combination with leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: a prospective randomized trial
J. Clin. Oncol., 13: 1201-128, 1995.

7. Weinstein G.D., Rich T.A., Shumate C.R., Skibber J.M., Cleary K.R., Ajani J.A., Ota D.M.
Preoperative infusional chemoradiation and surgery with or without an electron beam intraoperative boost for advanced primary rectal cancer
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