SOCIETÀ ITALIANA DI NEFROLOGIA

Proposta di Linee Guida Nazionali

RENE E GRAVIDANZA

Coordinatore:dott. Piero Stratta.
Cattedra di Nefrologia Università di Torino

Enrico Imbasciati – Lodi
Giuseppe Daidone - Siracusa
Franca Cabiddu - Cagliari
Gina Gregorini - Brescia
Dario Manfellotto - Roma
Domenico Montanaro - Udine
Michele Giannattasio - Putignano
A. Castellino - Taormina
B. L. Gesualdo e Grandaliano - Bari

In collaborazione con
SOCIETÀ ITALIANA DI GINECOLOGIA E OSTETRICIA
Consulenza ginecologica: C. Benedetto (Università di Torino) e C. Frusca (Università dì Brescia)

1.Trattamento della ipertensione in gravidanza

1.1 Definizione: Un aumento dei valori pressori in gravidanza non è raro (10-15% delle donne). L’ipertensione (IPT) può essere indotta dalla gravidanza stessa (nel 70% dei casi) o preesistente (30%) (1). Esiste un consenso sempre più diffuso sulla opportunità di uniformare terminologia e classificazione dell’IPT in gravidanza per facilitare i progressi diagnostici e terapeutici. Si propone il quadro sinottico riportato dalla Consensus Conference della Canadian Hypertension Society del 1997, che confronta le definizioni di Canada, Europa, USA, Australia e WHO ( nota 1)(2-10):

Per la trattazione di queste Linee Guida si adotteranno le seguenti definizioni:

1.1.1 Ipertensione cronica pre-esistente: definita in base all’anamnesi o al riscontro prima della 20° settimana; la diagnosi può essere sottostimata, perché in questa fase c’è una fisiologica diminuzione della PA diastolica (PAOD) di circa 10 mm Hg. Nel 95% dei casi si tratta di IPT essenziale, nel rimanente di IPT secondarie a patologie renali, vascolari o endocrine. Se isolata e di grado lieve-moderato, è compatibile con un decorso regolare della gravidanza nella maggior parte dei casi; mentre nel 10-20% dei casi si associa ad alto rischio di complicanze materno-fetali, non solo sulla base dei valori pressori, ma anche in presenza di danni d’organo (cardiaci, renali ). (11)

1.1.2 Ipertensione gestazionale /preeclampsia : ad esordio dopo la prima metà della gravidanza e con ritorno alla norma entro 6 settimane dal parto, rispettivamente senza e con proteinuria La preeclampsia (PE)è una patologia sistemica con coinvolgimento pluriorganico materno (fegato, rene, sistema nervoso centrale) e fetale, secondario all’ipoafflusso placentare (ritardo di crescita, parto prematuro, morte fetale). L'incidenza è controversa perché dipende dai criteri diagnostici utilizzati e dalla soglia di rilievo , legata alle consuetudini sociosanitarie: fra il 2.5 (USA) e 15% nelle aree in via di sviluppo.(nullipare 5-6 volte > multipare) (12, 13). La discussione dei confini tra IPT gestazionale e PE esula dagli obiettivi di queste Linee-Guida di indirizzo terapeutico. Secondo alcuni autori, in base ai soli dati clinici, non è possibile distinguere quando l’IPT è solo il segno premonitore di un successivo sviluppo di IPT essenziale a distanza dalla gravidanza , o costituisce invece la prima fase di un processo indotto dalla gravidanza stessa: in questo secondo caso può condividere con la PE, perlopiù con minore gravità , i danni d'organo materni e fetali (14).

1.1.3 Ipertensione cronica con sovrapposta preeclampsia : definita dalla comparsa di proteinuria su una IPT preesistente e riportata con una frequenza fino al 25-30 %. (11)

1.1.4 Ipertensione inclassificabile prima del parto: primo riscontro di IPT dopo la 20° settimana di gestazione in assenza di dati anamnestici e controlli precedenti. Entro 6 settimane dal parto, l'IPT va riclassificata, sulla base della persistenza o meno delle alterazioni pressorie e della proteinuria.

1.2 Diagnosi. Si è stabilito di definire IPT a valori di PAOD ³ 90 e sistolica(PAOS) ³ 140. Il valore della PAOS è arbitrario, quello della PAOD corrisponde alla soglia al di sopra della quale è osservato un aumento della mortalità fetale.(15) Per la diagnosi di IPT gestazionale/PE si possono utilizzare valori assoluti o variazioni relative (aumento di PAOD e PAOS rispettivamente di 15 e 30 mmHg) in donne precedentemente normotese. Si riiene che sia più indicativo il valore assoluto, perchè il dato relativo dell’incremento è poco sensibile e di specificità variabile(16), e più affidabile la PAOD rispetto alla PAOS, correlata più alla gettata cardiaca che alle resistenze periferiche e soggetta a notevoli variazioni.(10). C'è consenso sulla definizione di IPT severa in presenza di livelli di PAOD ³ 110, inferiori a quelli indicativi di gravità al di fuori della gravidanza (115-120), perchè un aumentato rischio di emorragie cerebrali materne è già riportato per PAOD> 109 (4,17).Per la PAOS sono proposti valori ³ 160 o ³ 170.
Gli edemi e l'incremento ponderale sono risultati aspecifici, poco sensibili e non correlati con morbilità e mortalità perinatale. (8,10,18,)
La proteinuria è considerata significativa in presenza di riscontro ³ 1+ allo stick o ³ 300mg/die su urine di 24 ore, misurazione più attendibile per la possibilità di falsi positivi e falsi negativi con le cartine (6,8,19). Per la proteinuria severa sono stati proposti valori ³ 2 o 3 o anche 5 gr / 24 ore.

Raccomandazioni

Diagnosi :

• Misurare la pressione arteriosa a partire dal primo riscontro di gravidanza (C)
• Effettuare la misurazione in posizione seduta, con sfigmomanometro manuale (A) e considerando già il IV tono di Korotkoff (C)
• Diagnosticare IPT in gravidanza a valori di PAOD ³ 90 (A) e di PAOS ³ 140 (C) , riscontrati 2 volte a distanza di 4 ore (C)
• In assenza di dati anamnestici o controlli prima della 20°settimana, considerare l’IPT come gestazionale, fino a verifica entro 6 settimane dal parto (C)
• Considerare l’IPT severa a valori di PAOD ³ 110 (A) e PAOS ³ 160 (C)
• Determinare la proteinuria su un campione di urine di 24 ore (A) e considerare significativa una proteinuria ³ 0.3 g / 24 h (C)
• Considerare severa una proteinuria ³ 3 g / 24 h (C)
• Non considerare l’edema e l’incremento ponderale tra gli elementi diagnostici (B)

1.3 Monitoraggio: I disordini ipertensivi in gravidanza e, in particolare, la IPT gestazionale/PE possono associarsi ad alterazioni ematologiche, renali ed epatiche correlate con la prognosi materna e fetale: piastrinopenia, presente in 1/5 dei casi, per consumo da danno endoteliale, sintesi ridotta o distruzione immunologica (20); iperuricemia, direttamente correlata con la severità della prognosi fetale;(21) aumento di AST, ALT e LDH per citolisi epatica, (10) emoconcentrazione in assenza di emolisi severa (2), ipocalciuria, (22) aumento della creatinina anche entro range normali al di fuori della gravidanza, anemia emolitica microangiopatica (anemia con schistocitosi e consumo di aptoglobina) (23). I livelli di FDP, fibrinogeno e i tempi di protrombina e tromboplastina sono normali o poco alterati nella maggior parte dei casi, tranne che in presenza di CID manifesta , per lo più secondaria a complicanze ostetriche (24-27). L’AT III, invece, è spesso ridotta, a differenza di quanto si osserva nelle IPT croniche (28). Questi parametri sono utili nella diagnostica differenziale (piastrinopenia, emoconcentrazione , iperuricemia, aumento di AST, ALT, LDH e riduzione di AT III sono associate a IPT gestazionale/PE più che alle IPT preesistenti) ma soprattutto come indicatori dell’evoluzione e della severità del processo in atto (10).
Nella PE il coinvolgimento renale è sempre presente (29) con manifestazioni cliniche variabili da proteinuria lieve con moderata IPT fino all'IRA severa .
Per lo studio fetale, oltre alla cardiotocografica ed al profilo biofisico, il doppler-ultrasonografico dei flussi placentari e ombelicali, si è dimostrato predittivo di morbilità e mortalità perinatale. (30-32)

1. Severità del quadro clinico.
   La valutazione della gravità della PE non si basa solo sulla severità di IPT e proteinuria, ma anche su fattori quali : peggioramento funzionale renale, alterazioni bioumorali, repentino incremento ponderale, dolori epigastrici o al quadrante addominale superiore destro,cefalea, disturbi visivi o neurologici, emorragie, essudati retinici, papilledema, sovraccarico polmonare. La PE è potenzialmente progressiva, e di estrema variabilità per l'imprevedibile evoluzione verso forme più severe a potenziale rischio per madre e feto(1,14,17)..
2. Complicanze: Sindrome HELLP E’ definita dalla presenza di: H= Hemolysis, EL=elevated liver enzymes, LP= low platelet ,ad esordio nel III trimestre o entro le prime settimane dopo il parto, in corso di PE severa , ma anche in assenza di IPT (20% dei casi).Riportata nel 4-12% delle PE, è caratterizzata da particolare severità prognostica con elevata mortalità materna (2-13 %) e fetale (10-60%) e rilevante morbilità materna. L'IRA è più frequente nel post-partum, (8-12%).La presentazione è sovrapponibile a quella della PE, con epigastralgie e dolore addominale a barra sempre presenti, talora associati a subittero-ittero. Tra le alterazioni dei parametri di laboratorio, comuni alla PE, più specifiche sono l’anemia emolitica microangiopatica, la piastrinopenia severa, e la citolisi epatica. Una CID è presente nel 30-40% dei casi, per lo più associata a complicanze ostetriche. (33-43).

1.3.3 Complicanze: Eclampsia Viene definita come la comparsa, dopo la 20° settimana di convulsioni (crisi tonico-cloniche ) o perdita di coscienza non attribuibili a patologie neurologiche preesistenti, spesso precedute da grave cefalea frontale insensibile agli analgesici, disturbi visivi, eccitabilità e apprensione, nausea e vomito, iperreflessia, febbre. La prevalenza è da 1:2000 parti nei paesi industrializzati, fino a 1:100 nei paesi in via di sviluppo. L’incidenza è 0.6% nelle IPT preesistenti, 0.1% nella IPT gestazionale, 4.3% nella PE, 2.1% nelle IPT croniche con sovrapposta PE (9, 44). In circa il 40% dei casi si presenta nel post-partum, per lo più entro le prime 24 h.. Nel 50% dei casi si accompagna a PE severa, ma nel 20% dei casi la proteinuria è modesta e la PA non è> 140/90. In circa il 30-40% dei casi si manifesta prima di una diagnosi di PE.

Raccomandazioni

Monitoraggio:

• Nella diagnosi differenziale tra IPT preesistente e IPT gestazionale/PE sono utili iperuricemia (A), aumento di AST e ALT (A), riduzione di ATIII (B) ed emoconcentrazione in assenza di emolisi (C)
• Il controllo periodico di questi parametri e di piastrine, LDH, aptoglobina, creatinina ed esame urine consente di monitorizzare la gravità del processo (A) ed è utile nella prognosi
• La diagnosi di HELLP va considerata in presenza di dolore a barra epigastrico o all’ipocondrio destro, piastrinopenia (< 100.000 /mm ³) anemia emolitica microangiopatica citolisi epatica (aumento di AST e ALT > 2 volte la norma) ( C )
• L’esame clinico deve includere i sintomi neurologici, anche sfumati (C)
• Il controllo dei volumi può avvalersi della valutazione della diuresi e del peso corporeo, riservando le indagini invasive ( PAP, PVC) ai casi severi in ambiente rianimatorio (C)
• Il monitoraggio della crescita e del benessere fetale si avvale dei parametri di maturità e dello studio dopplerflussimetrico uteroplacentare e fetale (A)
• Un buon controllo della PA non elimina i rischi materno-fetali (A), le cui condizioni devono essere monitorizzate a prescindere dai livelli pressori (C)

1.4 Obiettivi del trattamento. Gli obiettivi del trattamento dell’IPT in gravidanza sono di ridurre la morbilità e la mortalità materna e fetale.(45,46) I rischi per la madre conseguono al coinvolgimento dei diversi organi e apparati: convulsioni, emorragia cerebrale, abruptio placentae, CID, edema polmonare, insufficienza renale. Circa mezzo milione di donne muore ogni anno(1-1.2 /100.000 gravidanze) per problemi connessi alla gravidanza (99% in aree in via di sviluppo) e il 15-30% dei decessi è associato con stati ipertensivi. (17,45,46) I rischi per il feto dipendono dalla ridotta perfusione placentare( ritardo di crescita, morte endouterina, danni neurologici permanenti (47, 48). L’IPT ,anche isolata ,è un fattore di rischio, ma l’associazione con proteinuria e l’epoca gestazionale aumentano il rischio già a livelli pressori inferiori (PAOD>85 con proteinuria, >95 senza proteinuria; PA media [PAOS + ( PAOD x 2 )]/ 3] >89 nel 2° trimestre e >105 nel 3° trimestre. Riportati : morte perinatale < 1%, ritardo di crescita nel 5-13%, parto pretermine nel 13-54% (11,15,35,49,50)
Per la IPT gestazionale/PE gli obiettivi sono: la prevenzione della comparsa (prevenzione primaria nella popolazione generale e prevenzione secondaria nella categorie a rischio) o della sua progressione (prevenzione terziaria). Per le IPT preesistenti gli obiettivi sono la prevenzione di sovrapposizione di IPT gravidanza-indotte(secondaria)e delle complicanze materno-fetali.(terziaria)

1.5 Prevenzione primaria e secondaria: Il riconoscimento dei fattori di rischio giustifica l'adozione di una stretta sorveglianza, per consentire una diagnosi precoce ed eventualmente una terapia preventiva (nota 2). I fattori di rischio sono classificabili in: basso (<7%): nulliparità ( rischio 6-7 volte > multiparità) anamnesi familiare positiva, fasce estreme di età, gravidanza gemellare (rischio 5 volte >), pressiona diastolica >70mmHg nel 1° trimestre; moderato (7-14%): IPT cronica lieve-moderata, nefropatie croniche senza insufficienza renale ed IPT , PE dopo la 32° settimana nell'anamnesi personale , aumentata sensibilità all'angiotensina II,; alto (>15%):nefropatie croniche primitive e secondarie con insufficienza renale e IPT al concepimento, pregressa PE severa e precoce, alterazioni precoci della dopplerflussimetria placentare e fetale, mola idatiforme di dimensioni notevoli e in rapido accrescimento, idrope fetale,. (11,51-56).Nuove condizioni di rischio si stanno recentemente definendo, perlomeno per quel che riguarda perdita fetale(anche in assenza di PE manifesta) in donne con diatesi trombofilica e autoanticorpi isolati (nota2) ( 57-66)
Nelle donne con fattori di rischio assente /basso una prevenzione primaria non è dimostrata , in studi controllati (SC) e non (SnC), con l’adozione di : modifiche della dieta in senso iperproteico (67-68), riduzione del peso (neanche nelle donne obese), (69) restrizioni sodiche, (70)supplementazioni di magnesio(71-72)e zinco (73) o di ferro e folati, che pure mantengono le loro indicazioni. (74-75)

1.5.1. Supplementazione di calcio sono state proposte(76-81) sulla base di studi epidemiologici (suggestivi per una relazione inversa tra calcio alimentare e IPT gestazionale) e del riscontro di ipocalciuria nella PE (22).L’efficacia potrebbe essere mediata dalla riduzione del PTH, che a sua volta diminuirebbe la concentrazione intracellulare di calcio nelle cellule muscolari lisce della parete vascolare (così da ridurne la risposta a stimoli pressori) e della parete uterina (così da ridurre il rischio di parto prematuro). I risultati favorevoli di una recente meta-analisi (82) non sono stati confermati da un successivo SC (83). L'analisi sistematica della Cochrane Collaboration dimostra tuttavia che la mancanza di efficacia emersa dall'ultimo SC è riferita a donne a basso rischio (nullipare sane), con apporto dietetico di calcio adeguato (> 800 mg/ die) e uso routinario di integratori con basse dosi di calcio, nelle quali c'è comunque evidenza di un minor incremento della PA (84,85). Questo effetto è molto più evidente nelle donne ad alto rischio e con basso introito di calcio, nelle quali si osserva anche una significativa riduzione di PE e di parto pretermine.(86,87). Assenti effetti collaterali negativi, inclusa la cristalluria /calcolosi nelle nefropatie croniche, litiasi e infezioni delle vie urinarie(22,88). Mancano valutazioni a lungo termine sui bambini. (76)

1.5.2. L’impiego di acido acetilsalicilico (ASA) a basse dosi (60-80 mg/die) è basato sull’ipotesi che, con queste dosi, l’inibizione della ciclo-ossigenasi riduca selettivamente la produzione di trombossano piastrinico piuttosto che quella di prostaciclina endoteliale. Il risultato di numerosi SC condotti su più di 20.000 donne (89-91) almeno 5 meta-analisi (46,90,92-94) e due revisioni sistematiche della Cochrane Collaboration (95-96) non ha chiarito ancora tutti i dubbi. Una efficacia non è dimostrata nel prevenire l’IPT gestazionale nel rischio basso-moderato, mentre una riduzione del 25% della incidenza di PE è risultata da meta-analisi che raggruppano tuttavia studi con un grado significativo di eterogeneità (90). Più consistenti sono le evidenze di prevenzione dell'incidenza e del ritardo della comparsa di PE severa nelle donne ad alto rischio di parto pre-termine precoce, ma non della mortalità perinatale. Una efficacia rispetto al ritardo di crescita non risultava nelle meta-analisi precedenti, ma è emersa dalla più recente (92) che ha indicato anche maggiore efficacia con dosi di 100-150 mg/die rispetto a 50-80 mg/ die, ad inizio prima della 17° settimana.
Non evidenze di tossicità materno/ fetale né di aumentato rischio emorragico(97)

1.5.4 Non esistono evidenze sufficienti per raccomandare l'uso di l'integrazione dietetica con acidi grassi omega-3 (98-100) o l’uso di farmaci anti-serotononici (101) risultati efficaci , in piccoli studi preliminari ,nella prevenzione di PE e parto pretermine in donne ad alto rischio, mentre è dimostrato che il controllo dell’IPT cronica non riduce la incidenza di PE sovrapposta (45,46).

Raccomandazioni

Prevenzione primaria : non ci sono evidenze di efficacia con

• dieta iperproteica ( A), riduzione del peso ( B) , restrizione sodica ( B)
• supplementazioni di magnesio (A) , zinco ( A) , ferro e folati (B)
• profilassi con acido acetil-salicilico a basse dosi ( A)
• supplementazioni di calcio in presenza di apporto dietetico adeguato (A )

Prevenzione secondaria:

• il controllo farmacologico della IPT cronica non previene la PE ( B)
• la supplementazione di calcio 1.5-2g/ die è indicata nelle donne ad alto rischio con dieta a basso tenore calcico (B); da valutare il possibile rischio di cristalluria (C)
• la profilassi con ASA 100-150 mg>/die da prima 17° settimana è indicata nelle donne ad alto rischio di PE precoce ( A ) e di ritardo di crescita fetale (B)

1.6 Prevenzione terziaria. Non esistono, al momento, dimostrazioni che tentativi terapeutici volti ad interferire con gli ipotizzati meccanismi patogenetici della IPT gestazionale/PE (supplementazioni di Calcio, ASA a basse dosi, antiossidanti, espansione dei volumi intravascolari) siano efficaci nell'arrestare o modificare il decorso della malattia.(45,86,95,96,102,103) L'unica terapia risolutiva della IPT gestazionale/ PE è il parto.

1.6. Trattamento dell' IPT . Il trattamento dell’IPT, sia nella IPT preesistente che nella IPT gestazionale/PE ha l’obiettivo di evitare le complicanze materne e fetali. In presenza di PE, il controllo della pressione può consentire un prudente tentativo di attesa, finalizzato a prolungare la gravidanza per permettere un ulteriore maturazione fetale un quadro non particolarmente severo si instauri in un momento gestazionale intermedio tra una fase troppo precoce e una tardiva, in cui lo sviluppo fetale è già sufficiente. Gli obiettivi sono: 1° la sicurezza della madre; 2° il parto di un bambino vivo che non richieda assistenza intensiva (35).
Il parto pretermine comporta rischi di morbilità perinatale e a distanza (sindrome da distress respiratorio, emorragie cerebrali, esiti neurologici).e di mortalità perinatale (alto fino alla 28° settimana, significativamente ridotto tra 28° e 34°, per poi continuare a diminuire fino a termine) (104). Tra la 28° e la 32° settimana protrarre la gravidanza di pochi giorni può migliorare la prognosi fetale (105-106)

1.6.1 Indicazioni al trattamento non farmacologico e farmacologico dell’IPT :

Al di fuori dell' IPT severa, non esiste consenso sui livelli cui iniziare il trattamento, né sugli obiettivi da raggiungere, perché non ci sono evidenze che la normalizzazione pressoria elimini i rischi di non solo di comparsa, ma anche di evoluzione della PE (10,11,35,45,46) e non sono disponibili dati certi sull'autoregolazione della circolazione utero-placentare.(107) Secondo alcuni autori gli approcci non farmacologici potrebbero essere l’unica forma di intervento per l'IPT lieve-moderata (fino a valori di PAOS di 150 e di PAOD di 99) o comunque affiancare gli interventi farmacologici. Nell’ambito di questi approcci , l’ospedalizzazione continuativa e il riposo assoluto non sono risultati più efficaci del riposo parziale e dei controlli ospedalieri periodici ad intervalli brevi (35,45,105,108)
E’ opinione degli estensori di queste Linee Guida che, in considerazione dell’assenza di effetti negativi, dell'aumentata mortalità fetale a livelli di PAOD >90 e della correlazione tra PA nelle fasi precoci di gravidanza e sviluppo successivo di PE, sia opportuno avviare il trattamento farmacologico ipotensivo a livelli di PAOD³ 90.

1.6.2 Trattamento delle complicanze: HELLP. I criteri generali del trattamento sono simili a quelli della PE. Specifiche della sindrome sono le indicazioni alle terapie plasmatiche, in analogia a quanto proposto per altre forme di microangiopatie trombotiche (infusione di plasma fresco congelato 20-30 ml/Kg/die). Segnalazioni episodiche riportano, nella HELLP complicata, risultati favorevoli con plasmaferesi e con l’uso di steroidi (20–40 mg/die di metilprednisolone e.v).(23,33,36,41,42).

1.6.5. Eclampsia. Non vi è accordo sulla necessità di profilassi nelle pazienti con PE (109).Gli autori che la consigliano utilizzano il MgSO4 (dose di carico di 4-6 g e.v. in 15-20 m’, seguita da infusione continua di almeno 2-3 g/h così da mantenere la magnesiemia nei range terapeutici di 2-3.5mmol/l.) dimostratosi superiore alla fenitoina e al diazepam nel trattamento dell’eclampsia e nella prevenzione delle recidive (110-112) Concentrazioni superiori a 4mmol/l possono causare tossicità (nausea e vomito, sonnolenza, diplopia, dislalia, perdita dei riflessi patellari, paralisi muscolare, arresto respiratorio e cardiaco) che può essere trattata con infusione di 1g di Ca gluconato e.v. Occorre monitorizzare i riflessi tendinei e la PA per i rischi di ipotensione nell’ associazione con calcio antagonisti, ed in presenza di insufficienza renale è opportuno ridurre la velocità di infusione. Nelle crisi eclamptiche prima del parto, la terapia deve proseguire fino a 24 h dopo il parto.

Raccomandazioni

Prevenzione terziaria: trattamento non farmacologico e farmacologico

• Posta la diagnosi di IPT, l’ospedalizzazione ed il tipo di trattamento dipendono dal grado di IPT, dalla presenza di proteinuria, dai sintomi clinici e dal contesto sociale e psicologico: le raccomandazioni possono andare da "limitazione delle attività e riposo a letto non stretto anche a domicilio con controlli settimanali in hospital-day" a ricovero immediato con avvio di trattamento farmacologico" (C)
• Il trattamento farmacologico dell’IPT va iniziato a valori di PAOD ³ 90 ( C )
• Non ci sono evidenze di efficacia di farmaci o misure non farmacologiche nell’arrestare o evitare l’evoluzione della IPT gestazionale/PE (A)
• Nella PE severa prima della 28° settimana indurre il parto dopo la profilassi corticosteroidea dell’ARDS ( C )
• Nella PE severa dopo la 34° settimana indurre il parto (C)
• Tra la 28° e la 34° settimana, nelle PE non severe, considerare una terapia conservativa sotto monitorizzazione materno-fetale, da interrompere in presenza di aggravamento (C)
• Programmare il parto in strutture adatte a fronteggiare complicanze materno-fetali. (C)
• Le modalità del parto sono decise in base alle indicazioni ostetriche (C)
• HELLP: Terapia di base della PE con infusione di plasma ( 20/30 ml/kgdie) (C)
• Eclampsia: trattamento conMgSo4 ( A ) ( 4-6 g. ev in 20' seguito da infusione in 2-3h,con monitorizzazione della funzione neuromuscolare e della PA se associato a calcio antagonisti

1.7 Terapia dell’ipertensione.

1.7.1 Ipertensione lieve-moderata

Quando indicato, l'obiettivo proposto in SC è di PAOD <90 (46,113). Le indicazioni all’uso di farmaci particolari derivano dalla somma di risultati di SC con obiettivi diversi volti a valutarne l’efficacia ( prevenzione della comparsa di IPT severa, di PE sovrapposta, di parto pretermine, del ritardo di crescita e della mortalità perinatale ) e la sicurezza.( nota 3 ) Ne risulta che l’indicazione di prima scelta rimane l’alfametildopa, non perché sia necessariamente il farmaco migliore , ma perché il più studiato e sicuro nei confronti della prognosi del bambino anche a distanza (114-152).

Raccomandazioni

Trattamento farmacologico dell'ipertensione lieve-moderata:

• Obiettivo : mantenere la PAOD <80 –90 ( C )
• Farmaco di prima scelta: metildopa (A) 500mg x2 o x4
• Farmaci di seconda scelta: nifedipina 20-40 mg x2 (A) (a lunga durata d'azione) labetalolo (A)200-600 mg x2-x3 pindololo (A) 5-15mgx2 oxprenololo (A)20-80mgx2-x3
• Farmaci di terza scelta:
  clonidina (A) 0.05-0.2mg x2-x4 clonidina + idralazina 10-15 mg x2-x3 (A) metoprololo + idralazina (A ) metildopa + 1 farmaco di 2° scelta o + idralazina (C)
• Indicazioni particolari:

Diuretici solo in presenza di malattie cardiache o renali con sodiosensibilità ( C)

• Da evitare : Ace-inibitori (B) Antagonisti recettoriali dell'angiotensina ( C)
• Precauzioni: controllare i segni di betablocco fetale/neonatale in donne trattate con betabloccanti

1.7.1 Trattamento dell'ipertensione severa.

Non ci sono evidenze di superiorità di un farmaco rispetto ad un altro (153-158) nel ridurre la PA. Una sofferenza fetale compare se la riduzione è troppo rapida o eccessiva (159) e con l'associazione nifedipina e MgS04.(160) La nifedipina sublinguale non è associata a ipoperfusione placentare (156,161) Il diazossido, anche a basse dosi associato con ipotensione, arresto del travaglio, ipoglicemia materno/ fetale e il nitroprussiato di sodio(162-165)sono ormai di interesse storico.

Raccomandazioni

Trattamento dell'ipertensione severa:

• Livello di diagnosi di PA severa: PAOD ³ 110
• Obiettivo: mantenere la PAOD tra 90-100 ( C )
• Farmaci di prima scelta:
  idralazina(A): boli refratti (5-10 mg ogni 20-30 m’) o per infusione continua (5-20 mg/h) dopo un bolo iniziale di 5 mg
  labetalolo (A): può essere somministrato sia boli refratti (50 mg ogni 20-30 m’) o in infusione continua (20-160 mg/h). Scarsi gli effetti collaterali materni
  nifedipina (A): somministrazione orale o per via sublinguale di 10 mg
• Precauzioni: non usare nifedipina se in corso terapia con magnesio solfato (C)
  controllo della frequenza cardiaca fetale nel trattamento acuto (C)

1.8 Follow-up post-partum

L'osservazione di pazienti che abbiano sviluppato PE in gravidanza deve proseguire nel tempo per valutarne le eventuali sequele e per escludere la presenza di nefropatie preesistenti non diagnosticate.

Raccomandazioni

Follow-up post partum

• Tutte le donne con PE richiedono un controllo nel post-partum per la possibile comparsa di un attacco eclamptico e, più raramente, di insufficienza renale acuta.
• E’ necessario verificare a distanza la scomparsa dei segni di nefropatia e dell’IPT (C)
• In caso di mancata risoluzione è necessario completare le indagini con esami radiologici o con la biopsia renale controindicati in gravidanza (C)

2. La gravidanza in donne con nefropatie croniche

La gravidanza in pazienti con malattie renali è considerata una condizione di rischio sia per l'evoluzione della nefropatia, sia per l'esito fetale. I fattori di rischio sono legati più ai livelli di funzione renale e ad alcuni sintomi (IPT, proteinuria, sindrome nefrosica) che alla natura della malattia, salvo che per alcune malattie sistemiche.

2.1 Consiglio preconcezionale: la donna deve essere informata dei rischi materni e fetali.

2.1.1 Glomerulonefriti primitive, nefropatie interstiziali, malattia policistica.

2.1.1a Fattori di rischio fetale. Le nefropatie comportano una aumentata incidenza di aborto spontaneo, morte intrauterina, ritardo di crescita, parto prematuro e abruptio placentae. anche in assenza di una PE sovrapposta, che costituisce un ulteriore fattore di rischio fetale La natura della malattia ha scarso valore predittivo della prognosi fetale, che è invece correlata con alcuni indicatori di gravità quali l’insufficienza renale, l’IPT, la proteinuria,la sindrome nefrosica . I risultati di SC e SnC dimostrano che una creatininemia al concepimento >1.4 mg/dl costituisce la soglia per un significativo peggioramento della prognosi fetale: nelle donne con creatinina < e > 1.4 mg/dl sono riportate rispettivamente: perdita fetal in 8 e 17%, parto pretermine 19 e 50 % (73% con creatinina > 2 mg/dl), ritardo di crescita 16 e 34%( 57% con creatinina > 2 mg/dl). Il rischio di abruptio placentae è più elevato nelle donne con più lunga storia di IPT preesistente (3% versus 1%).La sopravvivenza neonatale rimane alta anche nelle donne con insufficienza renale moderata-severa (intorno al 90%), ma mancano studi sullo sviluppo a distanza dei bambini (11,35,166-168)

2.1.1b Preeclampsia sovrapposta. Le nefropatie croniche configurano un rischio aumentato per PE sovrapposta, moderato in presenza di funzione renale e PA normale ( 7-14%), elevato in presenza di insufficienza renale e IPT( >14%). La diagnosi di PE sovrapposta può non essere agevole , perché l'aumento dei valori pressori e della proteinuria potrebbero essere correlati ad una evoluzione della nefropatia e l'aumento dell'uricemia alla ridotta funzione renale. Sulla base degli studi che hanno valutato l'eventuale reversibilità dell'aggravamento di IPT e proteinuria a distanza dal parto, l'incidenza della PE è stimata intorno al 25-30% nelle donne ad alto rischio.(11,35,166-168).

2.1.1c Rischio di evoluzione della nefropatia. I risultati di SC e SNC che hanno confrontato l'evoluzione a lungo termine della nefropatia in donne con gravidanze rispetto a nullipare con quadro sovrapponibile di nefropatia suggeriscono che la gravidanza non comporti un aggravamento della nefropatia in presenza di funzione renale e PA normale: un modesto e transitorio peggioramento funzionale è riportato nell’ 8-15% dei casi (169,170) Tuttavia, in presenza di insufficienza renale al concepimento, risulta un rischio di peggioramento che è proporzionale alla compromissione renale. Con creatinina >1.4 mg/dl un declino della funzione renale durante o subito dopo la gravidanza con una accelerazione più rapida rispetto all’andamento pregravidico è riscontrato nel 35-44% , in relazione soprattutto all’incremento pressorio del terzo trimestre : in un terzo circa di queste donne il peggioramento è transitorio , con ritorno ai valori pregravidici entro 6 mesi dal parto, mentre nelle altre è permanente (31% ) e può raggiungere l’ uremia terminale entro 1 anno dal parto ( rispettivamente nel 2% e 33% delle donne con creatinina al concepimento < o > 2mg/dl ).Unaa comparsa o peggioramento dell’IPT sono riportati rispettivamente nel 26 % nel 57-76 % e un aumento della proteinuria in range nefrosico nel 29 %. (168,171). In alcune patologie, quali la nefropatia da reflusso e diabetica, il rischio di infezioni delle vie urinarie è aumentato (169)

Raccomandazioni

Consiglio preconcezionale nelle GN primitive, nefropatie interstiziali, malattia policistica:

• Funzione renale normale senza IPT e proteinuria al concepimento : è prevedibile una gravidanza con decorso ed esito regolari , senza peggioramento di rilievo e persistente della funzione renale( B) Il rischio di perdere il bambino ( mortalità fetale + neonatale) è intorno al 20 %, di avere un neonato sottopeso e immaturo intorno al 35 %( B )
• Ceatinina > 1.4<2 mg/dl al concepimento: l’IPT compare o si aggrava rispettivamente un quarto/metà dei casi e la proteinuria aumenta in range nefrosico in un terzo;un peggioramento funzionale persistente compare durante o dopo la gravidanza, raramente (3%) a rapida evolutività (B). La perdita del bambino(mortalità fetale + neonatale) è intorno al 20%, mentre quello di avere un nenonato sottopeso e immaturo sale all’85% (B).
• Creatinina > 2 mg/dl al concepimento: circa un terzo delle donne va incontro ad uremia terminale entro un anno dal parto ( B). Il rischio di perdere il bambino ( mortalità fetale + neonatale) è intorno al 20 %, ma quasi in tutti casi il nenonato è sottopeso o immaturo .
• Il rischio di PE sovrapposta è moderato (7-14%)in presenza di funzione renale e PA normale, elevato
  ( 25-30% ) in presenza di insufficienza renale e IPT (B)
• Se la donna che desidera un figlio ha una nefropatia evolutiva può essere utile consigliare la gravidanza in fase precoce, prima della comparsa di insufficienza renale importante
• Le donne portatrici di nefropatie familiari ( sindrome di Alport, malattia policistica) devono essere informate della possibile trasmissione ereditaria (A)

2.1.2 Nefropatie associate a malattie sistemiche.

Per alcune nefropatie sistemiche la gravidanza è un evento molto raro per la tendenza della malattia a svilupparsi dopo l'età fertile, per cui le informazioni sono basate su piccole casistiche o casi singoli. La gravidanza è sconsigliabile nella poliarterite o nella sindrome di Wegener per il rischio di riacutizzazione, anche se si hanno segnalazioni di esito favorevole in pazienti con remissione prolungata. Ssegnalate crisi renali sclerodermiche con grave insufficienza renale in post-partum(166).

2.1.2a Nefropatia lupica. Mentre anni orsono la gravidanza nelle donne con LES era assolutamente sconsigliata e l’aborto terapeutico raccomandato, c’è consenso oggi sulla possibilità che una gravidanza venga intrapresa , a condizione che la malattia sia in stato di quiescenza prolungato.

Prognosi materna : il ruolo della gravidanza nell’indurre riacutizzazioni della malattia è controverso L’ipotesi che lo stato gravidico sia una condizione di quiescenza immunologica (grazie ad una tolleranza per il "non-self" finalizzata al prodotto del concepimento) è in linea con il riscontro di una remissione di attività della malattia nel 7-15% dei casi e con l’osservazione che la maggior parte delle riacutizzaztioni e, talora le più severe, occorrono dopo il parto o dopo l’aborto: ( 172-177).Per contro il rischio di gravi complicazioni, raramente anche fatali , è documentata nelle donne con malattia lupica sistemica o renale attiva (178-181 ). La revisione degli SnC suggerisce che la prognosi materna e fetale sia buona , con un moderato rischio di riacutizzazioni lievi dei sintomi cutanei o articolari , anche in presenza di una anamnesi positiva per GN lupica grave se la nefropatia e la malattia sistemica sono stabili da tempo ( almeno 6-8 mesi).La diagnosi di PE può non essere agevole , perchè in queste pazienti le possibili sovrapposizioni di sintomi tra malattia di base e PE (già descritta per le altre nefropatie) comprende anche la piastrinopenia, dimostrata in più di un terzo dei casi (182) .L’incidenza è valutata intorno al 25%.

Prognosi fetale : è condizionata dalla presenza di anticorpi antifosfolipidi (APA), riscontrati nel 20-33% dei casi: In assenza di APA il parto pretermine è nel 25% dei casi e la perdita del bambino ( morte fetale + morte perinatale ) nel 20-25 % dei casi ; quest’ultima tuttavia arriva a più del 90% nelle donne con APA (183-191). Nel 10% di neonati da donne con anticorpi antiRo o antiSSA/B si può sviluppare il LES neonatale e più raramente il blocco atrioventricolare congenito. (192)

2.1.2b Nefropatia diabetica.

Prognosi fetale. In passato la gravidanza nelle donne diabetiche era associata ad una alta incidenza di malformazioni e di mortalità fetale, rischi considerevolmente ridotti da un rigoroso controllo glicemico. Recenti studi, tuttavia, dimostrano ancora una probabilità di malformazioni fetali del 9.4% e di morte perinatale del 3.6% ( rispettivamente 0.97% e 0.7 % nella popolazione generale) (193-196).La presenza di nefropatia peggiora la prognosi fetale (parto pretermine e ritardo di crescita) rispetto alle donne diabetiche senza nefropatia.(197-199).

Prognosi materna : SnC e SC documentano che circa il 10% delle donne con diabete senza segni di nefropatia che hanno gravidanze sviluppano successivamente nefropatia ( incidenza non superiore a quanto atteso anche in assenza di gravidanza).Il maggiore fattore di rischio è lo scarso controllo metabolico durante la gravidanza, piuttosto che prima o dopo (200,201). Nelle donne che hanno una nefropatia in fase iniziale la microalbuminuria può aumentare fino a raggiungere in qualche caso una proteinuria nefrosica (202,203),ma dopo il parto i valori ritornano ai livelli pre-gravidici. Nella nefropatia diabetica conclamata ,una maggiore velocità di progressione in gravidanza o dopo il parto è stata segnalata nelle pazienti che avevano una funzione renale maggiormente compromessa al concepimento (202,204-207), mentre in presenza di funzione renale normale e assenza di IPT non ci sono evidenze per una accelerazione della progressione del danno renale (193,197-199,203,206) ,che in uno Sc sembrerebbe addirittura rallentata ( 205).

Raccomandazioni

Consiglio preconcezionale in presenza di nefropatie secondarie a malattie sistemiche:

• Nefropatia lupica con funzione renale normale , assenza di IPT e protratta quiescenza sistemica e renale : è prevedibile una gravidanza a rischio moderato di acutizzazioni lievi , perlopiù articolari nel 2° e 3° trimestre, più severe nelle prime settimane dopo il parto, senza peggioramento di rilievo e persistente della funzione renale ( B) Il rischio di mortalità e di morbilità fetale da parto pretermine o ritardo di crescita è come nelle nefropatie primitive (50%), tranne che in presenza di APA, ove la sopravvivenza fetale è <10% (B )
• Diabete senza segni di coinvolgimento renale : è prevedibile che la gravidanza con buon controllo metabolico non acceleri i tempi di comparsa della nefropatia. (B)
• Nefropatia diabetica senza compromissione funzionale: è prevedibile che la gravidanza con buon controllo metabolico non acceleri l’evoluzione della malattia renale, (B).La prognosi fetale è come nelle altre nefropatie, ma l’ incidenza di malformazioni è ancora 10 volte superiore a quella della popolazione generale(B)

2 .2 Monitorizzazione e trattamento nella gravidanza di pazienti nefropatiche

Le donne con nefropatia cronica devono essere inserite in un programma di stretta monitorizzazione clinico- laboratoristica quale quello già raccomandato per le IPT croniche, fin dalle fasi precoci della gravidanza. Occorre tenere presente che l'aumento fisiologico del filtrato glomerulare ( da cui dipende la diminuzione dei valori di creatinina e azotemia ) è di entità ridotta,con modificazioni tanto minori quanto più è avanzato il deficit funzionale, inoltre, alcuni parametri come la IPT, l’ uricemia e la proteinuria hanno un significato diagnostico diverso , perché possono rappresentare un peggioramento della nefropatia senza essere necessariamente il segno di una PE sovrapposta.

2.2.1 Trattamento farmacologico ipotensivo :si fa riferimento a quanto detto nel capitolo relativo alle IPT in gravidanza . In particolare, l’uso dei diuretici a donne in precedenza in trattamento va mantenuto solo in casi di documentata sodiosensibilità in quanto l'aumento della volemia è momento essenziale nell’ adattamento emodinamico alla gravidanza e le donne nefropatiche potrebbero sviluppare , per inadeguata risposta del rene, ipovolemia, responsabile di ritardo di crescita e di peggioramento della funzione renale.(166,171)

2.2.2. Prevenzione secondaria della PE: in queste condizioni di rischio moderato-severo si fa riferimento a quanto detto nella sezione del trattamento dell’IPT .Dal momento che è presente un rischio elevato di ritardo di crescita fetale, può essere suggerita ,in senso preventivo,l’estensione dell’uso di ASA a basse dosi da prima della 17a settimana e al controllo di un adeguato introito o anche di supplementazione di calcio nella dieta. ,pur non essendo disponibili evidenze di valutazioni specifiche in questo contesto, ad eccezione delle donne con APA, in cui l’uso di ASA a basse dosi e l’associazione di ASA a basse dosi + eparina calcica hanno consentito un aumento della sopravvivenza fetale rispettivamente intorno al 50 e 70 %. (63,64,186,207)

2.2.3 Farmaci immunodepressivi. Nelle donne con nefropatia lupica è necessaria la monitorizzazione immunologica La terapia deve essere proseguita alle dosi di mantenimento e consentire uno stato di quiescenza della attività sistemica: gli steroidi ( preferibilmente il prednisone ed il prednisolone che attraversano poco la placenta: rapporto 1/10 tra sangue materno e cordonale) sembrano sicuri a dosaggi £ 15 mg/die, mentre a dosaggi superiori sono occasionalmente riportati insufficienza adrenalica e ipoplasia timica del neonato. L'azatioprina (AZA) attraversa facilmente la placenta, ma non può essere convertita nel metabolita attivo dal fegato fetale immaturo ; presenta tossicità fetale edè teratogena a dosi di 3- 6 mg/Kg nell’animale, ma negli studi clinici non sono riportati effetti negativi ad eccezione di una segnalazione di malformazioni congenite in 5/48 bambini in donne con trapianto renale ( 208 ) e la mielodepressione fetale non è riportata in presenza di conteggio leucocitario materno > 7500/ mm³ (209). Anche per la ciclosporina non ci sono evidenze negative dal punto di vista delle anomalie congenite, ma una aumentata percentuale di ritardo di crescita( 49 % verso 39% nelle donne in steroidi + AZA ) , comorbidità materna e incidenza di PE(49%) sono state riportate nelle esperienza clinica con donne trapiantate. Queste differenze potrebbe essere in parte spiegata dal fatto che le donne in ciclosporina erano maggiormante ipertese e con valori di creatinina maggiori al concepimento, ma alcuni autori sottolinenano che la ciclosporina aumenta la produzione di trombossano ed endotelina, entrambi implicati nello sviluppo di PE (210) . Maggiori perplessità sussistono per gli antimalarici ,mentre la ciclofosfamide è controindicata.(182,186,211) In presenza di acuzie con nessità di terapia steroidea ad alte dosi alcuni autori consigliano di ridurre lo steroide per evitarne gli effetti collaterali ed associare l'azatioprina (185), mentre c’è consenso sulla indicazione a un breve ciclo di steroide a dosi aumentate nel post-partum e nel post-abortum per la maggiore incidenza di riacuzie in questa fase (178,179,186).

2.2.4 Programmazione del parto: nelle pazienti nefropatiche , orientano verso una anticipazione del parto, il peggioramento della funzione renale, della proteinuria e dell’IPT accanto ai parametri fetali . E' essenziale una stretta collaborazione tra ostetrico, nefrologo e neonatologo.

Raccomandazioni

Monitorizzazione e trattamento :

• Le pazienti con nefropatie croniche vanno inserite in uno stretto programma di monitorizzazione clinico-laboratoristica quale quello delle IPT (C), tenendo presente che gli indici ritentivi, la proteinuria e l’IPT non sempre indicano PE sovrapposta.(B)
• L’aumento fisiologico del filtrato si verifica in minor misura in rapporto inverso al deficit funzionale preesistente (B) e può mascherare la progressione dell'insufficienza renale.
• Il controllo periodico dell’urocoltura è raccomandato (C) soprattutto nelle situazioni di particolare rischio quali nefriti interstiziali, nefropatia da reflusso e forme malformative, rene policistico, donne con pregresse IVU (B)
• Per il trattamento dell’IPT e la prevenzione secondaria della PE non ci sono raccomandazioni differente rispetto all’ l’IPT cronica. Considerare sicuri durante l’allattamento metildopa ,nifedipina ,e timololo.(B)
• L’aggravamento dell’insufficienza renale, dell’ipertensione e della proteinuria ,insieme ai comuni parametri fetali, orienta verso l’anticipazione del parto. (C)Le pazienti nefropatiche debbono essere seguite in ambiente ad esperienza multidisciplinare. (C).
• Nefropatia lupica :

  - Iniziare la gravidanza dopo almeno 12 mesi di quiescenza della malattia sistemica e renale (C), con dosi di steroide non > 15 mg/Kg e AZA non > 2mg/Kg (C). Da evitare i citostatici, non controindicata la ciclosporina a dosi non >2mg/Kg (C)
  - effettuare un ciclo di 1 settimana con prednisone 1mg/kg dopo il parto dopo l’aborto(C)
  -mantenere una attenta monitorizzazione clinico-immunologica perché la malattia non ben controllata configura un elevato rischio di complicanze materne e fetali (C)
  - in presenza di APA sono indicate la terapia con ASA a basse dosi prima della 17° settimana e eventualmente l’associazione con eparina calcia 5000 U sc/die (B )

3. La Gravidanza nella donna in dialisi cronica

3.1 La fertilità è sensibilmente ridotta nelle donne in trattamento dialitico cronico.in rapporto ad una serie di squilibri endocrini evidenziati, tuttavia, in epoche non recenti quando le strategie dialitiche erano molto diverse(212-216) L'incidenza annua di gravidanze nelle dializzate in età fertile (14-44 anni) varia dall'1.4% in Arabia Saudita, allo 0,9 dell’Europa ed allo 0.5% degli USA,2/3 volte piùalta in emodialisi che in dialisi peritoneale, probabilmente perché il continuo lavaggio della cavità peritoneale ostacola l’ingresso dell’ovulo nella tuba o perché gli episodi peritonitici possono causarne l'ostruzione .L’esperienza della gravidanza nelle donne in dialisi peritoneale è comunque positiva, tantoda suggerie l’ipotesi che la dialisi peritoneale consenta un ambiente intra ed extra-uterino più favorevole allo sviluppo del feto, per la maggiore costanza dei dati ritentivi ed il miglior equilibrio. Secondo alcuni autori, tuttavia, la apparente superiorità della dialisi peritoneale rifletterebbe solo il miglioramento globale dell’esito della gravidanza nelle casistiche degli ultimi anni 217)

Prognosi fetale L’aborto spontaneo prima del 2° trimestre è riportato nel 25% circa. La percentuale di successi, definita come nascita di bambini vivi, è passata dal 20% e il 50% negli ultimi anni, ma con una alta mortalità neonatale (18%) e morbilità (ritardo di crescita nel 28-36%, parto pretermine per travaglio prematuro fino all’85%, anomalie congenite nel 10% circa) (218-224). La diagnosi spesso tardiva (in media a 16.5 settimane), a causa dell'amenorrea già frequente, può comportare il rischio dell’assunzione di farmaci potenzialmente pericolosi nelle fasi precoci del concepimento

Prognosi materna :la mortalità , riportata intorno all’1% perlopiù per complicanze ipertensive negli studi più datati, è assente nelle revisioni più recenti.(220,225-228). L’80% circa delle donne diventa ipertesa durante la gravidanza, e in più della meta dei casi l’IPT è severa (³ 170/110).Riportata anche una aumentato rischio infettivo.

Raccomandazioni

Consiglio preconcezionale:

• Se una donna con uremia terminale inizia la dialisi e ha in progetto una gravidanza, è opportuno che prenda in considerazione il trapianto renale (C)
• Una gravidanza in dialisi è possibile, ma la probabilità di perdere il bambino è di circa il 50% e 1/3 dei neonati ha problemi medici o di sviluppo a causa soprattutto della prematurità ( B)
• Per una diagnosi precoce può essere utile monitorizzare le variazioni della beta sottounità della gonadotropina corionica umana , e confermare lo stato gravidico con l’ecografia (C)
• Non c’è motivo di modificare a priori il regime dialitico in corso ( emodialisi o peritoneale)(C)

3.2 Monitoraggio e trattamento.

3.2.1 Il valore di una dialisi intensiva per migliorare la prognosi globale non è stato direttamente testato, ma deriva da ragioni ed osservazioni quali il migliore andamento della gravidanza nelle donne con diuresi residua o maggiore durata della dialisi( 210) e il contributo della diuresi osmotica da iperazotemia fetale al polidramnios. Dati preliminari suggeriscono che 20 ore /settimana di emodialisi siano la dose dialitica da raggiungere per un miglioramento prognostico sensibile(210).

Raccomandazioni

• Intensificare il programma dialitico eventualmente con l’adozione di emodialisi giornaliera e con l’aumento degli scambi diurni e l’aggiunta di dialisi automatizzata notturna in dialisi peritoneale in modo da mantenere valori di azotemia <17mmol (C)
• Adottare dieta adeguata del punto di vista proteico e calorico ( rispettivamente 1.2g/Kg e 35 Kcal/Kg in emodialisi e 1.4g/Kg e 25 Kcal/Kg in peritoneale)e supplementazioni di folati (A)
• Nelle pazienti in dialisi peritoneale:
  - considerare i possibili problemi meccanici del rapporto catetere-utero e monitorizzare le variazioni dell’Hb nel liquido peritoneale: un incremento rispetto ai valori pregravidici è indicativo di complicanze severe (aborto o amnioressi)
  -a partire dalla 25° settimana, ridurre il volume del carico fino a 800 ml/scambio, aumentando la frequenza
• Le modalità del parto sono indicate da esigenze ostetriche

3.2.2 L’ IPT va trattata secondo gli stessi principi già esposti nella sezione dedicata.

Il controllo dei volumi e degli elettroliti va finalizzato al mantenimento dell’ambiente più adeguato allo stato gravidico. L’eritropoietina non è stata associata a difficoltà nel controllo pressorio e al rischio di policitemia neonatale , e la dose richiede un aumento del 50-100% (210) Una sideropenia è comune e il ferro ev è stato molto usato senza segnalazioni di effetti collaterali, anche se lavori non recenti sollevavano il dubbio di un possibile eccessivo trasferimento al feto (210) L’uso di MgSO ₄ o indometacina ( che riduce la produzione di liquido amniotico responsabile del polidramnios associato a parto prematuro) per rallentare il travaglio prematuro comportano rischi di tossicità ( depressione espiratoria e iperpotassiemia) (210) Più sicuro l’uso di beta-adrenergici.o calcio-antagonisti nelle donne anche normotese.

Raccomandazioni

Monitoraggio e trattamento:

• Controllare la PA come già raccomandato nella sezione del trattamento della IPT
• Monitorizzare peso corporeo e volemia, tenendo presente ,nella valutazione del peso secco ideale, il fisiologico incremento necessario dei volumi ( obiettivo = + 10 Kg) e garantendo una rimozione intradialitica graduale dei liquidi (C)
• Mantenere la sodiemia a 134-135 mEq/l, per consentire lo stato ipoosmolare gravidico (C)
• Mantenere i bicarbonati a livelli adeguati a evitare l’acidosi metabolica e bilanciare la alcalosi respiratoria tipica della gravidanza ( C)
• Assicurare un bilancio positivo del calcio ( almeno 30 g sono richiesti per lo sviluppo fetale) con adeguamenti mirati delle concentrazioni dialitiche e supplementi per os (B)
• Non modificare l'uso dell'eparina, che non attraversa la placenta, (B) e non è associata con morbilità e mortalità materna e fetale, ma sospendere i dicumarolici, che attraversano la placenta e sono teratogeni ( A)
• Correggere l'anemia con Eritopoietina, mantenendo l'emoglobina ai livelli più alti possibili che consentono un adeguato controllo pressorio (>11g%) (C)
• Usare supplementi di ferro ev a piccole dosi refratte (20-30mg/dose di ferro gluconato) mantenendo la saturazione transferrinica intorno al 30% e la ferritina a 200- 300 ug/ml (C)
• In caso di peritonite, causa di travaglio prematuro, la scelta degli antibiotici va fatta secondo i criteri indicati nella sezione dedicata ; consigliabile il passaggio all’emodialisi (C)

4. La gravidanza nella donna con trapianto renale

4.1 Nella donna con un trapianto renale funzionante, entro 1 - 20 mesi si ripristina un normale ciclo ovulatorio con la possibilità di iniziare una gravidanza ,che rappresenta un grande successo per la qualità di vita. La percentuale di donne in età fertile che affronta una gravidanza dopo un trapianto di rene è passato dal2 al 12% negli ultimi anni, ed i risultati riportati sono nel complesso buoni (229,230)

4.2 Prognosi materna

4.2.1 Gravidanza e rene. Nei confronti del rene trapiantato la gravidanza può provocare problemi immunologici, avviare un danno non immunologico tramite l’aumento della filtrazione glomerulare, favorire i fenomeni di urostasi e di infezione delle vie urinarie e la comparsa o l’aggravarsi di IPT.

Rigetto acuto Per il primo aspetto, l’ipotesi della gravidanza come stato di tolleranza immunologica potenzialmente protettivo era in linea con SC che dimostravano una incidenza di rigetti acuti non superiori all’atteso, ma dati recenti riportano una incidenza di rigetti del 14.5% dal momento del concepimento fino a 3 mesi dal parto anche in pazienti che hanno iniziato la gravidanza due anni dopo il trapianto , quando una frequenza così elevata non è usuale (231-234).

Prognosi renale a distanza .La maggior parte degli studi non evidenzai differenze della prognosi a lungo termine del trapianto nel confronto tra pazienti trapiantate senza e con gravidanza, neppure con gravidanze ripetute. ( peggioramento funzionale persistente nel 15 , con perdita del rene entro 2 anni dalla gravidanza in circa il 10%,) (230-236) , ma uno SC a lungo termine segnala una sopravvivenza renale significativamente inferiore a 10 anni nelle pazienti trapiantate con gravidanza ( ispettivamente 69% e 100%). Le evidenze disponibili suggeriscono che per l’andamento della gravidanza siano di particolare importanza i livelli di creatinina al concepimento e l’intervallo-trapianto gravidanza. I risultati migliori sono riportati con creatinina al concepimento < 1,5 mg% e l’intervallo trapianto- gravidanza di almeno due anni in donne in terapia con steroidi e AZA ( ancora migliore sembrerebbe la prognosi con creatinina <1.4mg/dl e intervallo trapianto-gravidanza di 5 anni). (210). Tra gli altri fattori di rischio sono da considerare: l’IPT , la proteinuria > 1 g. e la dilatazione delle vie escretrici.

Altre complicanze materne. La comparsa / aggravamento dell IPT è riportata nel 30-40%, una PE sovrapposta nel 20-30% , con frequenza maggiore nelle donne trattate con ciclosporina, la comparsa di infezioni (asintomatiche e sintomatiche ) delle vie urinarie nel 40-80% ( rispettivamente 10%, 4.2% e 14% di casi sintomatici nel Registro Italiano) (229-234).

4.3. Prognosi fetale. Mancano studi a distanza sugli effetti nei figli ( ad es. per quel che riguarda neoplasie e infertilità, della esposizione in utero ai farmaci richiesti dal trapianto .Un esito favorevole ( nascita di un bambino vivo) è riportata nel 66% dei casi, ed in oltre il 90% della gravidanze che hanno superato il primo trimestre Una interruzione della gravidanza è riportata mediamente nel 34% ( spontanea nel 14% e terapeutica nel 20%).Nel 50 % delle donne il parto è in ogni caso pretermine .I principali problemi fetali rappresentati da: ritardo di crescita(20-30%), parto prematuro(40-50%), aumentata incidenza di mortalità perinatale(8-10 %), anomalie congenite ( 3-5%). Anche per la prognosi fetale è evidente il ruolo della funzione renale al concepimento (sopravvivenza fetale del 96% e 75% rispettivamente nelle donne con creatinina < e > 1.4 mg/dl),l’intervallo trapianto-gravidanza e la situazione immunologica ben stabilizzata e con farmaci a dosaggio di mantenimento ( 210, 229-236).

Raccomandazioni

Consiglio preconcezionale:

• Informare che la gravidanza può avere un esito positivo in più del 90% dei casi, con morbilità neonatale da parto pretemine nel 50% circa, e che non è possibile escludere effetti negativi sul rene trapiantato, ma si può programmare la gravidanza in base a criteri in grado di ridurre i fattori di rischio noti per la prognosi fetale e renale (B):
  • buone condizioni cliniche, con stabilità immunologica per almeno due anni
  • nessuna evidenza di rigetto
  • funzione renale stabile con creatininemia inferiore a 1,5 mg/dl
  • proteinuria assente o moderata ( < 500 mg/dl)
  • assenza di ipertensione o ipertensione di agevole controllo
  • immunodepressori a dosi di mantenimento (prednisone <15 mg/die, azatioprina < 2 mg/kg/die, ciclosporina 2-4 mg/kg/die).
  • non dilatazione delle vie escretrici

• Avvisare la donna della compatibilità Rh con il rene trapiantato

4. Monitoraggio della gravidanza La paziente va sottoposta a stretta monitorizzazione clinico-

laboratoristica,comune a quanto proposto per le nefropatie croniche, ma con alcune peculiarità..
In particolare, la diagnosi differenziale tra PE e rigetto acuto può non essere agevole sulla base dei soli dati clinici e richiedere la biopsia renale, per decidere se indurre il parto o aumentare lo steroide.

4.4.1Terapia ipotensiva e trattamento delle infezioni delle vie urinarie: vedi sezioni dedicate

4.4.2 Eritropoietina :sicura ed efficace per l’anemia , spesso eccessiva rispetto alla sideropenia (238).

4.4.3 Farmaci immunodepressori :vale quanto già detto per le pazienti con malattie autoimmuni Per la ciclosporina si può osservare una riduzione dei livelli plasmatici sia per cambiamenti nel volume di distribuzione che per aumentato metabolismo del farmaco: (239,240).E’ opportuno uno stretto monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina e della creatinina prima di adeguare il dosaggio. A causa della differente biodisponibilità Sandimmun/Neoral si raccomanda di non effettuare la conversione del farmaco durante la gravidanza o nei primi tre mesi nel post partum. Il Tacrolimus attraversa la placenta ed è associato con frequente iperpotassiemia e insufficienza renale fetale (241) Mancano evidenze con il micofenolato, che tuttavia è embriotossico nell’animale (210) e con gli anticorpi monoclonali ( OKT3) e policlonali ,che attraversano la placenta(242).

Raccomandazioni

• Monitorizzare funzione renale, urine, crasi ematica, proteine totali e livelli di ciclosporina
• Diagnosticare precocemente il rigetto ricorrendo, se il caso, alla biopsia (C)
• Mantenere la terapia immunodepressiva ai livelli pre-gravidanza, considerando che Il migliore andamento della gravidanza è associato con più basso livello di steroidi (B) , e modificare la ciclosporina sulla base dei livelli ematici (B)
• Non effettuare la conversione Sandimmun/Neoral durante la gravidanza o nei primi tre mesi del post-partum per evitare i problemi di adeguamento (C)
• Intensificare la cortico-terapia nel peri-partum e periabortum per il rischio di rigetto (C)
• Evitare l’allattamento materno (C)
• Affidare il feto al controllo del neonatologo (C)

4.4.4.Infezioni virali Le complicanze infettive costituiscono un problema di rilievo e sono più frequenti nelle donne trattate con steroidi a dosi >20 mg/die. Oltre alla monitorizzazione della cultura urinaria, specifica di questo contesto è la monitorizzazione per infezioni virali, ( CMV, herpes virus e toxoplasma). Se l’intervallo trapianto-gravidanza è >2 anni, il periodo a maggior rischio per l’infezione da CMV dovrebbe essere trascorso: Nelle donne con infezione primaria o riattivazione intragravidica di CMV ,l’infezione può essere trasmessa al feto nel 20-40% dei casi, con serie complicanze nel 10% dei neonati infetti (morte perinatale, microcefalia, ritardo mentale, sordità). L’efficacia del trattamento con Gancyclovir o globuline iperimmuni per prevenire le patologie fetali non è stata dimostrata; dosi doppie di quelle utilizzate in clinica risultano dannose al feto in modelli animali, (242,243) L’infezione primaria o la riattivazione dell’Herpes durante la gravidanza comportano il rischio di trasmissione fetale verticale intrapartum se l’infezione occorre o persiste durante il 3°trimestre,che può essere minimizzato con l’adozione di parto cesareo.; l’acyclovir è stato usato senza problemi di rilievo (244-245) L’infezione primaria da toxoplasma comporta una infezione fetale nel 25-65%: Dal momento che una infezione congenita è dimostrata occasionalmente anche in caso di riattivazioni intragravidiche della toxoplasmosi in pazienti immunocompromesse è stato suggeritodi trattare con sulfadiazina e pirimetamina o spiromicina (in grado di ridurre del 60% il rischio di infezione congenita), non solo l’infezione primaria, ma anche l’aumento del titolo anticorpale nelle donne trapiantate in gravidanza anche in assenza di malattia grave nella madre (246)
Dal momento che per CMV, Herpes e toxoplasma è possibile una infezione fetale anche in corso do riacutizzazioni di infezioni primarie in pazienti immunoicompromesse, è opinione degli estensori di queste LineeGuida che il controllo sierologico vada esteso anche alle donne sieropositve.

Raccomandazioni

Infezioni:

• Effettuare la vaccinazione per la rosolia prima del trapianto nelle donne sieronegative che progettano una gravidanza (A)
• Monitorizzare le culture urinarie mensilmente ed adottare, in caso di positività anche asintomatica, terapia con cicli lunghi o soppressivi come indicato nella sezione dedicata(C)
• Controllare trimestralmente sierologia (IgG e IgM) per CMV e Toxoplasma e per Herpes ( nel 3° trimestre) anche nelle donne sieropositive (C)
• Riservare l’uso di Gancyclovir a indicazioni materne (C)
• Utilizzare Acyclovir e sulfadiazina+pirimetamina anche per indicazioni fetali
• Evitare il parto cesareo nelle donne con infezione primaria (A) o riacutizzata da Herpes

4.4.5 Consiglio anticoncezionale. Le riserve all’uso degli estroprogestinici derivano dal rischio di aggravamento dell’IPT, , di tromboembolia, e di neoplasie, e l’interferenza con il metabolismo glicoli- pidico . Più sicuri i metodi di barriera, il sistema biochimico " persona"( dosaggio ormonale di estrone –3-glucuronide e LH urinari ed elaborazione con algoritmo dei dati relativi al ciclo) e la minipillola progestinica a basso dosaggio ( Quingestolone 0.3 mg) che rende impenetrabile il muco cervicale agli spermatozoi)

5. INFEZIONE DELLE VIE URINARIE IN GRAVIDANZA

5.1 Le infezione delle vie urinarie (IVU) in gravidanza comprendono: a)batteriuria asintomatica, definita dalla colonizzazione delle orine da parte di microorganismi patogeni in assenza di sintomi ; b) cistite acuta, o infezione sintomatica delle basse vie orinarie; c) pielonefrite acuta.

5.2 Incidenza : 2-8% per la batteriuria asintomatica e 1-2 % per la cistite acuta mentre una pielonefrite acuta è diagnosticata nell’1-2% dei casi (247,248) .Per quanto la gravidanza non sia considerata una condizione di per sè favorente la comparsa di IVU delle basse vie (prevalenza sovrapponibile a quanto rilevato al di fuori della gravidanza in donne della stessa età e riscontro che solo 1-2% dei casi negativi al 1° controllo si positivizzano in seguito), un graduale aumento di prevalenza è correlato alla progressione della gravidanza, con i valori più elevati al 3° trimestre. Come al di fuori della gravidanza, la tecnica della cultura quantitativa su diluizioni seriate del campione intermedio della minzione è più sensibile dei test rapidi con cartine per la diagnosi di batteriuria, e la batteriologia è sovrapponibile(nota 2 ) Si intende per batteriuria significativa la concentrazione di un unico microorganismo> 100.000/ml, ma cistiti acute e anche pielonefriti sono state osservate in presenza di concentrazion < 50.000 e 20.000 ( 249).

5.3 Quadro clinico . La peculiarità delle IVU in gravidanza è rappresentata dalla gravità della storia naturale, con importante morbilità materna e fetale. ( nota 4) Mentre la batteriuria asintomatica al di fuori della gravidanza e in assenza di nefropatie a particolare rischio ( come ad esempio la nefropatia da reflusso ) è generalmente transitoria e benigna, , in gravidanza, se non trattata, persiste nel 60-85% dei casi e si complica con una pielonefrite acuta nel 15-45% (contro 1.4% di incidenza nelle donne con urocultura negativa) .Fattori correlati a questa evoluzione sono verosimilmente le modificazioni cui va incontro l'apparato urinario ( ectasia-ipotonia da compressione da parte dell’utero sugli ureteri, rilassamento della muscolatura liscia per effetto del progesterone) e la ricchezza delle urine in substrati nutritivi per i germi (glicosuria, aminoaciduria) ( 247-252).
Inoltre, per cause non del tutto chiare ( verosimilmente correlate con gli effetti negativi di citochine prodotte negli stati endotossinemici), nelle donne con IVU è segnalata una più alta incidenza di complicanze materne ( IPT gestazionale/PE ) e fetali (aborti, mortalità prenatale ,parto pretermine e ridotto peso neonatale.) (247-253).

Raccomandazione

• Ricercare la presenza di colonizzazione batterica delle vie urinarie in gravidanza con l’esame culturale delle urine a partire dal primo trimestre(C)
• Considerare positivo , in presenza di sintomi clinici ,anche il risultato di una concentrazione batterica <100.00/ml epr un solo batterio(C)
• Se negativo, ripeterlo all'inizio del III trimestre e in presenza di sintomi urinari (C)
• Se positivo, ripeterlo dopo il ciclo di terapia e poi ogni mese anche se si è negativizzato(C)

5.4 Antibioticoterapia

5.4.1 Il trattamento antibiotico in presenza di IVU asintomatiche e sintomatiche delle basse vie urinarie negativizza la cultura nel 90 % delle donne, riduce il rischio di pielonefrite del 60-75 % e di parto pretermine del 40-45 % (253-255)
La ricorrenza dell’infezione è segnalata in un terzo circa delle donne dopo la negativizzaione ottenuta con l’antibioticoterapia, e deve far sospettare, in prima ipotesi, l’esistenza di alterazioni misconosciute del tratto urinario (quali ostruzioni o calcoli) da indagare già nel corso della gravidanza con l'ecografia . Tuttavia, una percentuale consistente di donne, specie se sessualmente attive, va incontro a IVU ricorrenti qualunque sia stato il trattamento iniziale, a causa della ricolonizzazione della cavità vaginale con enterobatteri gram negativi. (256)
Raccomandazione

• Trattare con antibioticoterapia anche le batteriurie asintomatiche con l’obiettivo di eradicarle per tutta la durata della gravidanza(A)
• Effettuare accertamenti diagnostici già in gravidanza ( ecografia ) in presenza di IVU ricorrenti, e ulteriori approfondimenti, se indicati, dopo il parto (C)
• Iniziare il trattamento delle forme sintomatiche anche prima del risultato dell’urocultura, sulla base di scelte empiriche ,in considerazione delle prevalenze batteriologiche note (C)

5.4.2 Scelta degli antibiotici in gravidanza Nel corso della gravidanza il ricorso ai farmaci deve essere limitato all'indispensabile, in particolare durante il primo trimestre. Molti antibiotici attraversano la placenta e la totale sicurezza non è stata accertata per nessun antibiotico : sulla base delle evidenze sperimentali e cliniche, farmaci sicuri possono essere considerati le penicilline e le cefalosporine. Per la posologia bisogna tener conto delle modifiche della farmacocinetica tipiche della gravidanza ( aumento del volume di distribuzione , aumentata eliminazione renale, accelerazione del metabolismo epatico conseguente all’attivazione progesterone-indotta degli enzimi microsomiali epatici) che condizionano livelli ematici ridotti e aumento di posologia o di dosi soprattutto in presenza di infezioni severe. Inoltre, la maggior parte degli antibiotici si ritrovano nel latte ,per cui non è raccomandabile l’allattamento nelle donne in terapia (249,253,257).

Raccomandazioni

• Considerare farmaci di prima scelta penicilline con e senza inibitori delle beta- lattamasi
  ( es: ampicillina, amoxicillina ) e cefalosporine ( es: cefalexina, cefadroxile in tutti i periodi
  della gravidanza (B)
• Escludere in alcuni periodi gestazionali o in presenza di patologie particolari:

  Acido nalidixico evitare nel I trimestre per interferenza con la sintesi del DNA
  Nitrofurantoina evitare nel III trimestre per rischio di ittero neonatale e, sempre, in caso di deficit di G-6-PD e glutatione eritrocitario(anemia emolitica materna )
  Aminoglicosidi evitare nel I trimestre per oto-nefrotossicità fetale

• Non utilizzare (B):
  Tetracicline anomalie ossee e dentali, cataratta congenita, epatotossicità e pancreatite (madre)
  Eritomicina estolato ittero colestatico nel 10-15% delle madri
  Cloramfenicolo sindrome del neonato grigio, mielotossicità, inclusa anemia aplastica (rara) nella madre
  Clindamicina colite pseudomembranosa nella madre
  Rifampicina ittero neonatale, spina bifida, palatoschisi
  Streptomicina ototossicità, anomalie ossee
  Cotrimossazolo rischio teratogeno per alterazione del metabolismo dell'acido folico nel 1°trimestre per la componente trimetoprim, e di iperbilirubunemia neonatale per la componente sulfametossazolo nel 2° e soprattutto 3° trimestre
  Sulfamidici nel II e III trimestre rischio di ittero neonatale
  Fluorochinoloni possibile danno della cartilagine di accrescimento

5.4.3 Protocolli terapeutici

5.4.3a IVU asintomatiche Sono stati impiegate dosi singole ( monodose o dosi refratte in un solo giorno di trattamento), cicli brevi ( 4-7 giorni ) e cicli lunghi (10-14 giorni ).La prima opzione offre molti vantaggi ( migliore adesione , minore esposizione per il feto, minori effetti collaterali, costi più bassi) ma ha un alto tasso di ricadute (dal 47 al 93 % ). Non sono rare, comunque, le ricadute, anche nelle donne trattate con cicli più lunghi.(34%) Una revisione sistematica degli SC e delle metaanalisi che hanno confrontato l’efficacia dei tre protocolli non ha dimostrato una significativa differenza di efficacia nella prevenzione di pielonefrite, parto pretermine e ritardo di crescita , ma le riserve sui numeri limitati e l’eterogeneità degli studi limitano il peso di questa evidenza ( 258-260). Nonostante i vantaggi della monodose, è opinione degli estensori di queste linee guida che il ritardo nella eradicazione della infezione si configuri come importante elemento di rischio in un contesto come quello della gravidanza., suggerendo di limitare questo protocollo al primo riscontro di infezione, ma non alle ricadute
Per le pazienti che presentino più di una ricaduta o una batteriuria persistente, trova indicazione lo schema soppressivo per tutta la durata della gravidanza. Lo schema può essere quello di basse dosi serali di antibibiotico fino a 4-6 mesi post-partum (258) ovvero intermittente, assumendo la stessa posologia del farmaco subito dopo ogni rapporto sessuale (251).

5.4.3.b Cistite acuta.: Sono risultati efficaci , in SnC protocolli brevi tipo Short Course Therapy : per 3 gg (258-260),e protocolli lunghi tradizionali(248,252), ma mancano evidenze di confronti.

5.4.3c Pielonefrite acuta : mentre le IVU asintomatiche e sintomatiche delle basse vie urinarie possono essere trattate ambulatorialmente, la donna con pielonefrite acuta deve essere ospedalizzata e trattata con antibiotici e.v. Un miglioramento del quadro si osserva nella maggior parte delle pazienti dopo 24-48 oredi terapia con amoxicillina o ureidopenicilline), mentre nelle forme più severe sono stati usati beta-lattamici e/o un aminoglicoside.. Sono risultati adeguati il passaggio alla terapia per via orale dopo almeno 48 ore di defervescenza , e la prosecuzione per 3-4 settimane. Il rischio di recidive è elevato , per cui sono stati adottati protocolli di profilassi continua per il resto della gravidanza e per le prime due settimane post-partum; o di monitorizzazione ravvicinata con avvio di un nuovo ciclo terapeutico in presenza di positività dell'urocoltura. (249,256)

Raccomandazioni

Trattamento delle infezioni delle vie urinarie in gravidanza: possibili profili di cura.

• Batteriuria asintomatica :

  -al primo riscontro positivo, ciclo di un giorno con monodose ( es: amoxicillina( o ampicillina)3 g ,cefalexina 2 g ( C)
  -dalla 1° recidiva, ciclo lungo ( es: amoxicillina - o ampicillina- 500-750 mg x 4 / , cefalexina 250-500mg x 4/die , per 7-14 giorni)
  -se ricorrenti, ciclo soppressivo ( es: amoxicillina – o ampicillina- 250 mg x 2/die, , cefalexina 250 mg x 2/die, per tutta la durata della gravidanza e per 4-6 mesi post-partum (C)

• Cistite acuta :

  -al primo episodio, ciclo breve o lungo (ad es. amoxicillina 0.5 g x 3 /die per 7 -14 giorni) (C)
  -dalla 1° recidiva, ciclo lungo (C)
  -se ricorrente, ciclo soppressivo (C)

• Pielonefrite acuta ( possibili schemi ev):

  -ampicillina 500 mg-2 g x4/die + gentamicina 1.5-2mg/Kg come dose d’attacco seguita da 1-1.5mg/Kh x 3 / die (C)
  -cefazolina 1-2 g x3/die (C)
  -piperacillina 4 g x 4 / die (C)

6. Insufficienza renale acuta correlata alla gravidanza. A fronte di un aumento complessivo di tutte le forme di insufficienza renale acuta (IRA) negli ultimi decenni, l’incidenza di questa patologia in gravidanza è considerevolmente diminuita nei paesi industrializzati : dal 20-40% di tutte le IRA degli anni 60 all’attuale valore intorno allo 0.5%, con una frequenza ridotta da 1/3000 a 1/ 18.000-20.000 gravidanze. Questa netta modifica epidemiologica riflette la totale scomparsa delle forme post-abortum provocato e la migliore prevenzione delle forme correlate a complicanze ostetriche, dove shock emorragico e CID sono tra i principali meccanismi patogenetici., e un pronto ripristino dei volumi e della crasi ematica sono efficaci. I casi di IRA associati con la sindrome HELLP condividono con i rari casi di sindromi emolitico-uremiche del post-partum l’anemia emolitica microangiopatica e la microangiopatia trombotica e sono trattati con terapie plasmatiche ( 39,40,261,262).

Nota I Quadro sinottico delle definizioni di ipertensione in gravidanza adottate da diverse nazioni e Società Scientifiche, come riportato della Consensus Conference Canadese del 1997

N:B.I criteri usati per la forza delle raccomandazioni basata sulle evidenze nelle Consensus Conferences Canadesi (Sacket: A,B.C;D) erano graduati in modo differente da quelli utilizzati per queste Linee-guida ( A,B,C).

 Nota 2 Condizioni e fattori di rischio per la preeclampsia

Nelle gravidanze complicate da preeclampsia si verifica la trombosi di un numero progressivamente crescente dei vasi utero-placentari con infarto di aree sempre più estese della placenta. La trombosi é l'evoluzione finale di un processo che ha la sua base in una non adeguata placentazione, fenomeno che si completa in un'epoca precoce della gravidanza ( entro la 20a settimana ). In queste gravidanze la trasformazione dei vasi della parete uterina ad opera delle cellule trofoblastiche é limitata sia come estensione in profondità nella parete uterina sia come numero dei vasi coinvolti. Fattori materni quali alterata funzione endoteliale, iperfunzione piastrinica od altro stato trombofilico, fenomeni di autoimmunità o preesistenti danni organici della parete vascolare e probabilmente altri non ancora identificati giocano un ruolo fondamentale sia nella limitazione della invasione trofoblastica che nel successivo sviluppo e progressione delle lesioni vascolari del distretto utero placentare. Le trombosi dei vasi utero - placentari non sono esclusive della preeclampsia, ma sono state documentate anche nelle gravidanze complicate da ritardo di crescita endouterina, da morte in utero di feto con ritardata crescita, da aborto tardivo e da distacco di placenta anche in assenza del quadro di preeclampsia. Per questo identico meccanismo patogenetico di base questi quadri vengono considerati un'unica entità patologica.

Un programma di prevenzione della preeclampsia implica

1) la identificazione della popolazione a rischio

2) la quantificazione del rischio

3) la identificazione di strategie preventive

LA POPOLAZIONE A RISCHIO

Le misure di profilassi devono essere in grado di prevenire le alterazioni anatomiche a livello della circolazione utero - placentare e quindi essere applicate o prima della gravidanza od il più precocemente possibile in gravidanza.

Il concetto di prevenzione della preeclampsia deve essere tenuto ben distinto dal concetto di diagnosi precoce della preeclampsia: quest'ultima si riferisce alla possibilità di identificare la presenza di alterazioni indicative di preeclampsia in un tempo ( in genere di giorni ) precedente lo sviluppo conclamato del quadro attraverso l'utilizzo di alcuni parametri clinici, strumentali e di laboratorio. La diagnosi precoce di preeclampsia e le misure terapeutiche che possono essere messe in atto consentono oggi di prevenire le complicanze materne e migliorare almeno in parte la prognosi fetale, ma non consentono di modificare in maniera sostanziale la durata della gravidanza e l'accrescimento fetale.

Ci sono due possibili situazioni di identificazione delle donne a rischio:

A) Condizioni indipendenti dalla gravidanza, che possono essere identificate fuori (e quindi prima) della gravidanza od all'inizio della gravidanza stessa (al momento della prima valutazione )

B) Condizioni che possono essere identificate solo durante lo svolgimento della gravidanza

A) Condizioni che possono essere identificate fuori della gravidanza

1. ipertensione arteriosa cronica da ogni causa - ipertensione essenziale - ipertensione da causa endocrina - ipertensione da causa vascolare - ipertensione da malattia renale - ipertensione da farmaci, abuso di farmaci, abuso di sostanze voluttuarie - ipertensione da esposizione lavorativa

2. presenza di malattia renale, indipendentemente dalla presenza di ipertensione

3. malattie autoimmuni (indipendentemente dalla presenza di ipertensione e di malattia renale:

a) malattie autoimmuni definite - sindrome da antifosfolipidi - LES - sclerodermia - connettivite mista - Sindrome di Sijogren - polimiosite, dermatomiosite - Artrite Reumatoide

b) presenza di autoanticorpi non organo specifici in assenza di chiara sindrome clinica

4. anomalie del controllo del tono vascolare con tendenza al vasospasmo evidenziati clinicamente come fenomeno di Raynaud, livedo reticularis, acrocianosi, cefalea vasomotoria, non inquadrabili in una delle malattie elencate in altri punti.

5 stati trombofilici

• anamnesi personale di uno o più episodi di trombosi arteriosa o venosa in qualsiasi distretto anche se sospettata o diagnosticata su sola base clinica.

• anamnesi familiare di trombosi arteriosa o venosa.

Nella valutazione del rischio trombofilico può essere utile l’uso di questionari mirati già validati

In presenza di trombofilia dovranno essere accertate le seguenti condizioni:

• presenza di anticoagulante lupico con od in assenza di anticorpi anti-fosfolipidi

• aumento del numero di piastrine inquadrabile in una piastrinosi

• dis-fibrinogenemia

• deficit quantitativo congenito di inibitori fisiologici ( ATIII, Prot. C, Prot. S )

• resistenza alla proteina C attivata (con od in assenza della mutazione di Leiden del fattore V)

• variante genetica nella 3'- UT regione del gene della protrombina associata ad aumentati livelli plasmatici di protrombina

• iperomocisteinemia

6. Patologie congenite od acquisite che comportano danno precoce vascolare

• diabete giovanile insulinodipendente

• ossalosi

• iperomocisteinemia

• anemia a cellule falciformi

• portatori di alcuni fenotipi di apolipoproteina E ( E2 / E4 )

7. Precedente(i) gravidanza (e) complicate da:

• preeclampsia severa ( esordio in epoca < 34 w )

• severo ritardo di crescita endouterina ( < 5° percentile )

• morte in utero di feto secondaria ad insufficienza placentare

• aborto del 2° trimestre secondario a morte in utero del feto

• distacco di placenta non dovuto a parto pretermine

8. Familiarità per preeclampsia

• sicura presenza di preeclampsia severa e delle altre condizioni elencate al punto 7 almeno in una delle gravidanze nella madre od in una delle sorelle

B) Condizioni che possono essere identificate solo in corso di gravidanza (9-10)

1) gravidanze multiple

2) positività di uno o più markers bioumorali di predittività precoce (<20 sett) della preeclampsia

• aumento dei livelli plasmatici di fibronectina ED1+

• diminuzione (<170) del rapporto callicreina urinaria / creatinina urinaria

3) Valori di pressione arteriosa diastolica notturna > di 70 mm Hg all'holter pressorio a 18-22 settimane

4) Alterazioni della velocimetria doppler delle arterie uterine a 20 - 24 settimana di gravidanza: indice di resistenza registrato a livello delle due arterie uterine principali > alla 2 DS della norma ed in particolare presenza nel tracciato doppler - flussimetrico di incisura protodiastolica ( notch bilaterale ).

QUANTIFICAZIONE DEL RISCHIO

Si possono prevedere alcuni tipi di situazioni a cui corrispondono differenti livello di rischio. Nella realtà le combinazioni possibili sono molteplici e questo impone che la quantificazione del rischio sia effettuata nei singoli casi con analisi accurata dei dati anamnestici, clinici e di laboratorio. Un altro problema é rappresentato dal fatto che gli studi disponibili in letteratura sulle condizioni di rischio per preeclampsia sono nelle loro fasi iniziali e questo non consente di estrapolare con sicurezza riferimenti per la quantificazione del rischio. Come premessa generale deve essere sottolineato che a parità di condizioni patologiche extra-gravidiche, la presenza nelle precedenti gravidanze di complicanze quali quelle elencate al punto 7, comporta un rischio molto più elevato così come il sommarsi di più condizioni patologiche extragravidiche .

Alcuni esempi di quantificazioni di rischio sono riportate nello schema seguente:

Alto rischio

• Presenza di più di una delle patologie extra - gravidiche elencate ed anamnesi di gravidanze complicate da una delle condizioni elencate al punto 7

• Presenza di più di due delle patologie extra - gravidiche elencate

• Non identificate patologie extragravidiche ma anamnesi di gravidanze tutte con le complicanze elencate al punto 7

• Alterazione della dopplerflussimetria delle arterie uterine a 20 - 24 settimane

Medio rischio

• presenza di una delle patologie extra - gravidiche elencate e prima gravidanza o anamnesi di gravidanze normali

• non identificate patologie extragravidiche ma anamnesi di una o più gravidanze con le complicanze elencate al punto 7 (presenza anche di gravidanze normali )

Basso rischio

• familiarità per preeclampsia

• prima gravidanza

• gravidanza in fasce di età estreme

• gravidanza multipla

• valori di PA diastolica notturna > 70 mm Hg all'holter pressorio a 18 - 22 settimane

• positività di test bioumorali di predittività

 

 

PROPOSTA DI ALLARGAMENTO DELLE INDAGINI DA EFFETTUARE PRIMA DELLA GRAVIDANZA OD ALL'INIZIO DELLA GRAVIDANZA NELLE PAZIENTI CONSIDERATE NON A RISCHIO.

E' molto frequente che la presenza di condizioni a rischio per preeclampsia non sia ancora nota al momento di intraprendere la prima gravidanza (anamnesi personale e familiare negativa ). Spesso é infatti la gravidanza a slatentizzare queste condizioni proprio a causa delle profonde modificazioni apportate dalla gravidanza stessa. Alla luce delle recenti acquisizioni si può quindi suggerire che le indagini richieste all'inizio della gravidanza siano estese a comprendere:

- test di coagulazione di base ( TP, aPTT, fibrinogeno )

- un test globale ( gia disponibile in commercio ) che sia in grado di far sospettare la presenza di anomalie degli inibitori fisiologici della coagulazione ( proteina C, proteina S, APC resistance) che dovrebbero essere ricercati in caso di test positivo.

- screening di autoimmunità ( es ricerca anticorpi anti - nucleo )

 

 

Nota 3 a

Confronto tra differenti farmaci ipotensivi in termini di efficacia e sicurezza in gravidanza.

1.Efficacia

a)Prevenzione della ipertensione severa (raccoglie il maggior numero di studi). Nella IPT cronica è efficace la metildopa (114), nella IPT gestazionale: atenololo, (115) labetololo, (113,116,117) nifedipina,(118,119) oxprenololo,(120-121) pindololo,(122) metoprololo+idralazina,(123) clonidina +idralazina,(50). Per propanololo,(124) clonidina,(125) e acebutolo (126) i risultati sono sovrapponibili alla metildopa. Nessuna efficacia è dimostrata per i diuretici. (127)

b)Preeclampsia sovrapposta a ipertensione cronica. Nessun farmaco ipotensivo è risultato efficace, neppure se iniziato nel primo trimestre (128), e così pure i diuretici. (127

c)Riduzione della mortalità perinatale. Una efficacia della metildopa è stata dimostrata nelle IPT croniche.(114,129) Non ci sono elementi conclusivi per betabloccanti, clonidina e nifedipina neppure in revisioni meta-analitiche, ma in alcuni SC, labetololo, atenololo e oxprenolo sono sovrapponibili alla metildopa (128,130,131). I diuretici non sono efficaci.(127)

d)Parto pretermine. Non ci sono evidenze di efficacia tranne che per l'associazione di terapie ipotensive, riposo a letto e monitoraggio fetale intensivo, con un prolungamento massimo fino alla 37° settimana (106).

e)Ritardo di crescita. Non ci sono evidenze a favore del fatto che gli ipotensivi migliorino o riducano la crescita fetale (128,130,131), con qualche riserva per un possibile effetto negativo dell'atenololo nelle IPT croniche (132,133) ed uno positivo del labetololo (116). I diuretici riducono il volume plasmatico (134) e il loro effetto sul peso fetale era controverso in studi molto datati (135,136)

2.Sicurezza. Non ci sono evidenze di malformazioni fetali per la metildopa (137) betabloccanti e clonidina (138), mentre un rischio di malformazioni con diuretici impiegati nel primo trimestre è riportato. (137) Le riserve in senso teratogeno per i calcio-antagonisti, derivate da studi sperimentali con dosi sovraterapeutiche (139), attribuito alla riduzione del flusso uteroplacentare, osservato anche con alte dosi di altri ipotensivi,(140) non sono state confermate in uno studio clinico prospettico.(141) Gli ACE-inibitori sono associati ad aborti, morti fetali, insufficienza renale fetale e malformazioni (142-145). Non ci sono dati sugli inibitori recettoriali dell'Angiotensina, ma è giustificato adottare analoghe riserve. Sono segnalate diminuzioni della PA e della frequenza cardiaca fetale in corso di terapia acebutolo, atenololo, e metoprololo. (116,146,147)

Il solo studio disponibile sugli effetti a distanza non dimostra effetti negativi nei bambini fino a 7.5 aa di donne trattate con metildopa (148), mentre per atenololo e labetololo ci sono dati fino a 1 aa e 6mesi. (149,150). E’ segnalato il potenziamento dell'effetto ipotensivo con solfato di magnesio e nifedipina.(151) Non ci sono dati sufficienti per prazosina, nicardipina, verapamil, isradipina.

Nota 3 b Farmaci ipotensivi raccomandati in gravidanza

Nota 4

Infezioni delle vie urinarie in gravidanza

Batteriuria asintomatica Si intende per batteriuria significativa la concentrazione di un unico microorganismo> 100.000/ml, rilevata durante un'indagine di screening (80% di predittività nei confronti di una infezione sostenuta dall'organismo identificato). In pazienti sintomatiche, tuttavia, anche una concentrazione inferiore può essere indicativa di una infezione. La conferma dello stesso risultato in un secondo esame culturale eseguito a distanza di 4-5gg, aumenta la predittività a più del 95 %.(238) Il test di screening di scelta per l'identificazione della batteriuria rimane la tecnica della cultura quantitativa su diluizioni seriate del campione intermedio della minzione.

La frequenza di batteriuria asintomatica è del 2-8% , sovrapponibile a quella riscontrata in donne di uguale fascia d'età e simili livelli socio-culturali al di fuori della gravidanza. La grande maggioranza delle batteriurie in gravidanza viene diagnosticata infatti alla prima visita: solo 1-2% delle donne con prima cultura negativa sviluppa in seguito una infezione, il che significa che lo stato gravidico di per sé, non predispone alla colonizzazione del tratto urinario. Sono invece riconosciuti, come fattori di rischio che aumentano l'incidenza di infezioni delle basse vie urinarie in gravidanza: infezioni pregresse, basso livello sociale, presenza di malformazioni vie urinarie, alcune nefropatie (nefriti interstiziali,da reflusso, etc.), diabete mellito, anemia falciforme, parità, età anagrafica, epoca gestazionale.( nel 75 % dei casi il riscontro positivo è nel 3° trimestre). La batteriologia è sovrapponibile a quella riscontrata al di fuori della gravidanza : Escherichia Coli ( 80-85 %) nella maggior parte dei casi, altri Gram negativi e sterptococchi del gruppo B ( in presenza dei quali è dimostrata anche la colonizzazione vaginale)

Cistite acuta Il sintomo principale la disuria, talora anche macroematuria ,non la frequenza e l’urgenza minzionale che sono comuni in gravidanza e non specifiche. E’ importante effettuare la diagnostica differenziale con la pielonefrite acuta, che nel 40% dei casi ha anche i sintomi cistitici. E’ riscontrata nell‘1-2% delle donne (frequenza simile a quella al di fuori della gravidanza. La batteriologia è simile a quella della batteriuria asintomatica. Il rischio di sviluppare pielonefrite dopo episodi di cistite acuta è stato altrettanto accuratamente studiato come dopo la batteriuria asintomatica, E’ di rilievo la segnalazione che i batteri associati con la cistite sono di origine vescicale nel 95% dei casi, mentre il 50 % dei batteri associati con la batteriuria asintomatica sono di origine renale, il che implica l’ipotesi che la cistite sia una entità nosografica differente e distinta (Goldaber.

Pielonefrite acuta . Ha una frequenza dell’1-2% ed è più comune nella seconda metà della gravidanza E’ prevalentemente unilaterale ed interessa per lo più il rene destro. I principali sintomi clinici sono : febbre, brividi, dolore al fianco, impegno dell’angolo costovertebrale, cistite .La cultura urinaria è positiva per E:coli in più dei 2/3 dei casi, ma sono segnalati anche casi di cultura negativa iun pazienti che avevano iniziato il trattamento per una IVU delle basse vie, perché anche una singola dose di antibiotico per os può sterilizzare le urine.L’esame urine dimostra piuria, ematuria e batteriuria. Le complicanze sono anemia (30%) verosimilmente da emolisi endotossinica, transitorio peggioramento della funzione renale (25%),polmonite con ARDS (2%), shock settico (1-2%) più raramente cellulite o ascesso perirenale. Riportate anche l’evoluzione in ascesso parenchimale e di pielonefrite cronica lobare a distanza.

La complicanza fetale più comune è il parto pretermine

Anche in questo caso la terapia antibiotica va iniziata prima del risultato dell’urocultura.

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